近日，国际著名学术期刊《自然》（Nature）在线发表华中科技大学同济医学院基础医学院、细胞架构研究中心于洪军、张敏团队与南方科技大学刘晓天团队合作的研究论文，题为《真菌β-1,3-葡聚糖合成酶FKS1的分子机理》（Structural and mechanistic insights into fungal β-1,3-glucan synthase FKS1），华中科技大学基础医学院为论文的第一完成单位。
该研究解开了困扰领域多年的抗真菌药物重要靶点-真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖的合成及其靶向药物的作用机制之谜，对于应对侵袭性真菌感染这一临床问题具有重要科学意义。
《自然》（Nature）是世界上历史悠久的、最有名望的科学杂志之一，首版于1869年11月4日，负责报道和评论全球科技领域里最重要的突破。
侵袭性真菌感染每年造成超过150万人的死亡，好发于免疫缺陷、器官移植、重症新冠肺炎等高危人群，患者病死率极高。这一严重疾病的治疗却面临药物种类极为有限、药物毒副作用大、耐药性菌株不断出现等严峻问题，因此，迫切需要开发多种新型抗真菌药物以应对当前需求。
β-1,3-葡聚糖是真菌细胞壁特有的核心多糖成分，其合成途径是开发抗真菌药物的关键靶点。然而，长期以来，对真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖的合成机制缺乏了解，是领域内面临的瓶颈问题。
针对各类问题，研究团队通过生物化学分析和探索性功能实验，巧妙的设计并筛选到了影响FKS1活性的重要突变，建立了关键的提纯和反应条件，并对体外聚合产物应用糖苷酶水解、薄层层析、甲基化色谱质谱分析等手段进行多角度分析，首次直接证明了FKS1可以特异性合成真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖，解决了领域内的关键问题。
研究人员据此建立了FKS1活性的非放射性检测体系，有助于建立简易、高效的药物筛选体系，具有非常重要的应用价值。研究人员还鉴定出了FKS1的两个关键功能区域，包括一个近细胞膜的催化反应中心和一个半闭合的聚糖跨膜转运通道。通过系统性突变研究以及体内、体外的功能分析，确定了FKS1合成β-1,3-葡聚糖的催化和转运机制，在多种致病真菌中高度保守，对于广谱抗真菌药物的开发具有非常重要的意义。
为了探索靶向药物的作用机制，研究人员通过生化分析揭示了耐药相关热点区域的空间分布和特点：位于紧邻的三股跨膜螺旋TM5-6和TM8上，并结合有多个高度有序的脂分子，形成潜在的药物结合位点。药物活性实验证实了这些位点的突变会显著降低FKS1对药物的敏感性，进而产生耐药性。
研究人员最终解析了临床上最常见的代表性耐药突变体FKS1-S643P的蛋白构象，比对分析发现了该突变引发了耐药热点区域的显著构象变化，并导致了附近脂分子的重排，揭示了耐药性产生的一种独特分子机理，为解决临床耐药问题提供了重要启示。
综上所述，该研究工作突破性的解决了抗真菌药物开发领域的关键问题-真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖合成的分子机制，揭示了棘白菌素类一线抗真菌药物的作用机制和耐药产生机理，研究成果不仅有助于应对日益严峻的真菌耐药问题，也会有力推进新型抗真菌药物的开发进程，对于解决侵袭性真菌感染这一重大临床问题至关重要。
生物化学与分子生物学系于洪军教授、病原生物学系张敏副研究员和南方科技大学刘晓天副研究员为本文的共同通讯作者，基础医学院博士生胡鑫霖、杨坪为共同第一作者，硕士生柴长栋、博士生刘佳、孙欢欢、吴亚楠在研究中做出了贡献。该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目、青年项目、重大研究计划（培育项目）等项目的资助以及华中科技大学基础医学院、细胞架构研究中心和南方科技大学张明杰院士团队的大力支持。
该论文是基础医学院于洪军、张敏团队继“抗真菌药物尼克霉素Z抑制真菌细胞壁几丁质合成的分子机制研究”2022年12月发表于Cell Discovery之后，基于在糖生物学领域积累的研究基础，聚焦抗真菌药物靶点领域的又一项进展。该团队长期从事疾病相关蛋白复合物的机制研究，特别关注真核生物糖基化的分子机制、靶向干预及其在疾病中的应用，相关研究成果在Nature、Cell、Nature Chemical Biology、PNAS、Nature Communications、Cell Reports、Cell Discovery等国际知名期刊发表论文多篇。
于洪军，华中科技大学同济医学院基础医学院教授、博士生导师。主要研究方向为综合冷冻电镜、晶体学、化学生物学等手段阐明疾病相关的蛋白质机器的功能和分子机制，并探索靶向干预技术和手段。主持的研究课题包括国家自然科学基金面上项目、基金委重大研究计划“生物大分子动态修饰与化学干预”培育项目等。
张敏，华中科技大学同济医学院基础医学院教师，副研究员。主要研究方向为NA修复通路在维持原核生物基因组稳定性中发挥的功能、蛋白质糖基化修饰对微生物耐药性影响等。承担及参与多项国家和省级基金课题，发表研究论文多篇。
近五年来，华中科技大学同济医学院基础医学院科研项目结构逐步优化，科研经费以20%速度递增，获国家基金委创新群体2项（医学院首次），国家级重大重点项目72项，总合同经费超4.5亿元。学院学术论文的数量和质量稳步提升，学术影响力持续增强，2018年Science、Nature论文零突破，年均发表标志性论文40余篇，获省部自然科学一等奖4项。学院以卓越的科研成果展现了非凡的科研创新能力。
华中科技大学同济医学院基础医学院是我国医学教育发展史上的经典标本和真实索引。未来，学院将凝聚智慧，乘势而上，赓续求是精神，践行创新使命，努力把一流学科建设的宏伟蓝图变为美好现实，为一流医学院、一流大学和现代化强国建设做出应有的贡献！
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素材来源：华中科技大学同济医学院基础医学院官网/官微