名家视点丨朱海东：钇90放射栓塞相比化疗栓塞对不可切除肝癌的肿瘤控制更好
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经动脉化疗栓塞（TACE）是国内外指南公认的中期（BCLC B期、CNLC II期）肝细胞癌（HCC）首选治疗方法[1-3]。其中载药微球TACE（DEB-TACE）较传统的碘化油-TACE（cTACE）在提升药物的分布及控释方面具有优势[4, 5]。前瞻性非对照研究提示钇90放射栓塞（TARE）是一项安全、有效的替代选择，在患者的手术耐受性、住院时长，治疗频次方面都较TACE有优势[6]。
在ILC-2022会议上，比利时根特大学医院的Elisabeth Dhondt教授团队报告了一项最新的II期随机对照临床试验（TRACE Trial）的期中分析结果，比较了钇90玻璃微球TARE和DEB-TACE治疗HCC的疗效和安全性(大会摘要号:OS156)，该研究结果已于 Radiology 杂志发表。《国际肝病》特邀 东南大学附属中大医院介入与血管外科的朱海东医师 为我们深入介绍该项研究的成果及其临床意义。
研究方法
该研究为单中心、前瞻性II期随机对照试验，在ECOG体力状况评分1分的中期（BCLC B期)和不可手术/消融的早期（BCLC A期）HCC患者中，对比钇90玻璃微球TARE与多柔比星DEB-TACE。主要终点为意向治疗（ITT）人群和符合方案（PP）人群中的至进展时间（TTP，Kaplan-Meier分析）。
研究结果
自2011年9月至2018年3月，从487名HCC患者中筛选纳入72例受试者，构成ITT队列。其中，38例被随机分配入TARE组（中位年龄67岁，IQR 63-72，33名男性），34例被随机分配入DEB-TACE组（中位年龄68岁，IQR 64-74，30名男性）。排除不符合方案的患者后，PP队列包括66例患者，其中TARE组32例，DEB-TACE组34例（图1）。两组患者的基线特征相似。
图1.研究流程图
TARE组和DEB-TACE组的中位TTP分别为17.1个月和9.5个月（ITT队列：HR 0.36，95% CI：0.18~0.70， P =0.002，图2A；PP队列: HR 0.29，95% CI：0.14~0.60， P <0.001, 图2B）。
图2.受试者TTP结果: (A)ITT队列 (B)PP队列
TARE组和DEB-TACE组的中位总生存期（OS)分别为30.2个月和15.6个月（ITT队列：HR 0.48，95%CI：0.28~0.82， P =0.006, 图3A；PP队列：HR 0.47，95%CI：0.26~0.83， P =0.008，图3B）。
图3 : 受试者的中位OS结果：(A)ITT队列 (B) PP队列
在安全人群中，TARE组与DEB-TACE组的3级及以上不良事件（sAE）发生率［39%（13/33）vs. 53%（19/36）， P =0.24］和30天死亡率［0%（0/33） vs. 8%（3/36）， P =0.24］相似（表1）。
表1.术后6个月内sAE发生率和30天死亡率结果（安全性数据集）
研究结论
钇90TARE较DEB-TACE，对于ECOG评分1分的中期（ BCLC B期）和不接受手术/消融的早期（BCLC A期）HCC患者的肿瘤控制效果更好，患者生存时间更长。
专家点评
cTACE是公认的中期（BCLC B期）HCC首选治疗方法（I级证据），但栓塞后综合征（PSE）较常见[7]。DEB-TACE在控制肿瘤生长方面优于cTACE，但在OS方面的优势尚缺乏有力证据证实[8]。TRACE试验开展前的回顾性研究结果显示：TARE较cTACE治疗中期HCC疗效类似或者略优，但缺乏高级别的前瞻性随机对照临床试验结果的证实[9, 10]。
在TRACE试验进行期间，1项小样本队列研究分别比较了TARE和DEB-TACE和治疗中期HCC的疗效，两组分别纳入12例患者，但两组的中位TTP未显示出差异（12.2个月 vs 11个月）[11]，其结果与TRACE试验中BCLC B期亚组人群中的结果类似（12.8个月 vs 9.6个月)。
然而，另两项比较TARE和cTACE的前瞻性RCT结果却互相矛盾 ，分别为：3.6个月（95% CI：2.3~6.2) vs. 3.7个月（95% CI：1.6~11.0)[12] 和>26个月 vs. 6.8个月 [13]。因此作为前瞻性的RCT，TRACE试验的开展具有重要的科学意义和研究价值。
尽管在长达7年的研究期间，完成入组的总病例数并不算很多，但中期结果仍显示出有统计学意义的疗效差异，这一定程度上得益于研究者在统计学方面的精心设计。研究方案设定，当HR>2.60、HR<0.39或 P <0.0024时，H0假设会被拒绝，可进行期中分析。而研究主要研究终点——TTP相关的HR期中结果分别为0.36（ITT队列）和0.29（PP队列），均低于预设的0.39，满足了期中分析的设定要求。
在安全性数据集中，TARE组中48.5%（16/33）受试者接受一次TARE治疗，其他受试者最多接受2次TARE治疗。而DEB-TACE组中仅0.56%（2/36）受试者接受一次介入TACE治疗，接受过3次及以上TACE治疗的受试者比例高达63.9%（23/36）。TARE组中接受选择性插管治疗的受试者比例仅21.2%（7/33），而DEB-TACE组则为80.6%（29/36）；TARE组中后续接受肝移植的受试者更多（9 vs 4）；但两组的安全性结果差异无统计学意义。DEB-TACE组术后30天死亡率高于TARE组，其中3例均和感染相关，提示需对DEB-TACE术后感染相关并发症加以重视，做好术中预防、术后及时发现和积极处理有望降低这一并发症的发生率和严重程度。
TRACE试验的期中分析结果显示：钇90玻璃微球TARE与DEB-TACE相比，在拒绝接受手术切除的BCLC A期和BCLC B期HCC患者中，在肿瘤控制和患者生存方面具有优势，而安全性相当，提示钇90玻璃微球TARE可成为上述HCC人群的一种合理的局部治疗手段。考虑到该研究的入组缓慢，同时纳入了BCLC A期和B期患者，因此在不同分期HCC人群、不同治疗剂量（TRACE推荐120Gy治疗剂量, TheraSphere Global Dosimetry Steering Committee推荐个体化放射剂量[14]、使用不同种类钇90微球时结果是否有改变，TARE联合系统治疗有无协同作用等等，均需要进一步的研究来证实。
专家简介
朱海东
医学博士，副主任医师，研究生导师。东南大学附属中大医院介入与血管外科副主任。从事介入微创临床诊疗及研究，参与中国内地第一台钇90微球治疗肝细胞癌和肠癌肝转移手术，获钇90树脂微球选择性血管内放射治疗手术的全球认证，成为国内首批同时具备独立开展钇90树脂微球和玻璃微球介入资质的专家。获CIRSE资助赴意大利学习（2011）、CCI青年研究者奖一等奖（2012，2014）、APCCVIR优秀研究奖（2014）、上海市科学技术奖二等奖（2015)、国之名医“青年新锐”称号（2017）、CCI“中国介入新锐” 称号（2018）等、浙江省科学技术奖二等奖（2019）和辽宁省科技进步一等奖（2021）。任亚太介入放射学会执行委员（两届）、CCI副总干事长、常委兼青委会副主委、CSCO放射介入专委会常委兼副秘书长、江苏省医师协会介入医师分会副会长等。主持国家自然科学基金3项，江苏省医学重点人才项目1项，参与多项部省级科研。以（共）第一/通讯作者身份在 Lancet Oncology、J Hepatol 等SCI收录期刊发表论文30余篇。
参考文献：
[1] Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fabrega J, Burrel M, Garcia-Criado A, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022;76:681-93.
[2] Lu J, Zhao M, Arai Y, Zhong BY, Zhu HD, Qi XL, et al. Clinical practice of transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: consensus statement from an international expert panel of International Society of Multidisciplinary Interventional Oncology (ISMIO). Hepatobiliary Surg Nutr. 2021;10:661-71.
[3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）. 中华肝脏病杂志. 2022;30:367-88.
[4] Facciorusso A. Drug-eluting beads transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: Current state of the art. World J Gastroenterol. 2018;24:161-9.
[5] Bzeizi KI, Arabi M, Jamshidi N, Albenmousa A, Sanai FM, Al-Hamoudi W, et al. Conventional Transarterial Chemoembolization Versus Drug-Eluting Beads in Patients with Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021;13.
[6] El Fouly A, Ertle J, El Dorry A, Shaker MK, Dechene A, Abdella H, et al. In intermediate stage hepatocellular carcinoma: radioembolization with yttrium 90 or chemoembolization? Liver Int. 2015;35:627-35.
[7] Lencioni R, de Baere T, Soulen MC, Rilling WS, Geschwind JF. Lipiodol transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: A systematic review of efficacy and safety data. Hepatology. 2016;64:106-16.
[8] Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;33:41-52.
[9] Carr BI, Kondragunta V, Buch SC, Branch RA. Therapeutic equivalence in survival for hepatic arterial chemoembolization and yttrium 90 microsphere treatments in unresectable hepatocellular carcinoma: a two-cohort study. Cancer. 2010;116:1305-14.
[10] Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L, Wang E, Riaz A, Ryu RK, et al. Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2011;140:497-507 e2.
[11] Pitton MB, Kloeckner R, Ruckes C, Wirth GM, Eichhorn W, Worns MA, et al. Randomized comparison of selective internal radiotherapy (SIRT) versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization (DEB-TACE) for the treatment of hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2015;38:352-60.
[12] Kolligs FT, Bilbao JI, Jakobs T, Inarrairaegui M, Nagel JM, Rodriguez M, et al. Pilot randomized trial of selective internal radiation therapy vs. chemoembolization in unresectable hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2015;35:1715-21.
[13] Salem R, Gordon AC, Mouli S, Hickey R, Kallini J, Gabr A, et al. Y90 Radioembolization Significantly Prolongs Time to Progression Compared With Chemoembolization in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2016;151:1155-63 e2.
[14] Salem R, Padia SA, Lam M, Bell J, Chiesa C, Fowers K, et al. Clinical and dosimetric considerations for Y90: recommendations from an international multidisciplinary working group. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46:1695-704.