文|王Sir

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寒热错杂证是一类寒证与热证杂合并见的证候群，属于疑难杂病证候。

寒热错杂病证

伤寒大家刘渡舟教授 以《伤寒论》为基点 ，系统总结历代医著和现代证治验案中寒热错杂证候特征。

认为寒热错杂证是以肝脾胃肠等脏腑功能失调为主所派生的一类症状群，包括心下痞、四肢厥逆、腹痛、饥而不欲食、久利、大便干涩，脉弦等。

时至今日，对本证的诊断仍具重要意义。

因此， 从寒热错杂主症为出发 ，探析阴阳、脾胃、气火、能量代谢、免疫调节在寒热错杂证中的可能机制，以期为脾胃病寒热错杂病机实质研究提供思路。

阴阳失调是寒热错杂证的基本病机

起初对寒热的认知源于四时气候变化 ，是一种对客观温度的主观感觉，如《说文解字》云：“寒，冻也。

从人在宀下，以茻荐覆之，下有仌”“热，温也。从火，埶声”。

随着症状寒热和药性寒热等概念的提出，医家发现症状和药性寒热多与主观感觉不一致，这导致“寒热真假”和“药性悖论”等问题。

早在《素问·阴阳应象大论》中指出：“阳胜则热，阴胜则寒”，道出 寒热是阴阳失调的一种外在表现具体化 ，也是一种脏腑功能偏离平衡态的表现形式。

寒热错杂亦是如此，如《伤寒论》337条：“凡厥者，阴阳气不相顺接，便为厥。厥者，手足逆冷者是也”，此为阴阳盛衰，寒、热之邪内甚，气血逆乱所致厥逆；

《伤寒论》153条：“表里俱虚，阴阳气并竭，无阳则阴独”，可知阴阳俱虚，气机升降失常，故而痞塞不通；

《伤寒论》326条：“厥阴之为病，消渴，气上撞心，心中疼热，饥而不欲食，食则吐蛔，下之利不止”，指出厥阴之“下利”和“饥而不欲食”皆因津液亏乏，阴尽阳生，阴阳相争所致；

《伤寒论》173条：“伤寒胸中有热，胃中有邪气，腹中痛，欲呕吐者，黄连汤主之”，是 故脾胃虚弱，升降失司 ，阳不降不能下承于阴，阴不生难以上交于阳，故上热下寒；

对于大便干涩，《圣济总录》言：“皆荣卫不调，阴阳之气相持也”，此处阴阳相持状态乃因离（心）火不降、坎（肾）水不升，水火不能既济；

《伤寒论》147条柴胡桂枝干姜汤证，顾植山教授以为此证乃少阳枢机不利，邪气滞于半表半里、阴阳交接之地所致寒热错杂，故见往来寒热、心烦、腹泻、脉弦等症。

基于上述分析不难看出寒热错杂之症是因阴阳之气不相顺接，引发气血津液化生、运行失司，致使脏腑功能减退或亢进，因而并见寒、热之证，然其根源皆在于中焦气机。

脾胃枢轴是寒热错杂证的病机关键

脾胃运化水谷，化生气血以滋养五脏六腑、四肢九窍 ，且为之行气于三阴三阳；

位居于中而上火下水，左木右金，心肺主降，肝肾主升，故升降之权衡又在中气。

《灵枢·平人绝谷》言：“气得上下，五脏安定，血脉和利，精神乃居”。

《医学求是》中“病必阴阳偏胜。

左右者，阴阳之道路，道路通塞，全在中气”道出了 中焦脾胃枢轴是气机运行的关键 ，枢轴通利则气血调和、阴平阳秘，枢轴不利则气血逆乱、阴阳不相顺接，蕴生百病。

太阴脾土易虚、易寒，阳明胃腑易实、易热，若脾胃同病则寒热、阴阳隔绝而成痞证、下利，如《圣济总录·胃门》言：“病有腹胀而泄者，为胃寒肠热”。

《伤寒论》149条半夏泻心汤、157条生姜泻心汤、158条甘草泻心汤均谈及心下痞的治疗。

三方虽用药各有不同，但组方设计均以苦泻热，以辛散痞，以甘补虚，体现出 辛开苦降以调升降，寒热并用以和阴阳 ，补泻兼施以顾虚实，脾胃同治的特点。

厥阴病主症包含“厥、热、呕、利”，属寒热错杂、上热下寒之证。

而《伤寒论》338条中取乌梅丸治疗厥阴病，组方集辛苦酸甘四味于一体，蕴含温、清、补、散之意，重在畅达脾胃枢机，开阖阴阳之用。

《伤寒论》173条 以黄连汤治上热下寒之证 ，方中黄连和半夏清热和降胃气，干姜温胃升阳散寒，调和上下寒热，佐以桂枝升降阴阳之气，此乃和法之最佳。

因此，张仲景以辛甘发散为阳、苦寒泄下为阴的方药配伍论治寒热错杂证候，无不体现出寒热并用以燮理阴阳、辛开苦降以畅达气机、补泻兼施以顾其虚实的“治中焦如衡”之法则。

也反证了 脾胃枢轴是脾胃病寒热错杂证候的病机关键 。

气火失调是寒热错杂病机的另一种表现形式

气火失调源于李东垣的“火与元气不两立”理论，即“火与元气不两立，一胜则一负”，其中“不两立”表明元气和阴火属对立制约关系。

元气者，人体之正气，受脾胃之气滋养；

阴火者，诸家意见不一，属五行之“火”较为认可，具有阳热特性。

今脾胃虚弱，脾阳不升，元气不足，故心（阴）火独亢；

谷气下流，相火离位上盛，故阴火亢盛，同时在“火与元气不两立”作用下，元气越发虚损；反之 元气充足，阴火则收敛 。

《伤寒论》149条中提到小柴胡汤证误下之后出现呕而肠鸣、心下痞等症状，是故误下而致脾胃受损，枢轴不行，谷气下流，相火不安其位而乘土位，使上焦热盛痞满。

同时 相火离位，使下焦空虚而生寒象 ，属上下气机不畅、上热下寒之证。

《伤寒论》第337条：“凡厥者，阴阳气不相顺接”。

李东垣认为人体“阳升阴降”重在脾胃，今清阳不升，阳郁中焦，周身失于温煦而生肢厥，元气失滋难抑阴火上乘，浊阴不降，蕴化为湿，故湿与热结，内热愈胜。

《伤寒论》338条 以乌梅丸论治厥阴病寒热错杂证之久利 ，方中乌梅味酸而涩，涩肠止泻、抑木扶土以畅气机；

黄连、黄柏苦寒，清心火、泻中焦湿热以抑阴火；

干姜、附子辛温，温肾助阳使相火得生；

重用人参大补元气以防阴火复燃。

故以“阴火”理论释义乌梅丸，将 有助于从气火失调认识寒热错杂证的发病机制 。

《脾胃论》中多次提及弦脉，李东垣认为弦脉的形成在于肝木克土。

而“如脉弦而数者，此阴气也，风药升阳以发火郁”寓意木郁土虚，气机升降失常，引发阴火，当以风药以畅气机、散郁火。

因此，对于寒热错杂证认识，张仲景以为 气机升降失常，阴阳不相顺接所致 。

而李东垣在此基础上进一步深化其内涵，重视脾胃，即脾胃不足，脾阳不升，谷气下流，火与元气不两立。

然气火、阴阳均属对立制约的关系，故张仲景和李东垣均以寒热并用、辛开苦降之法恢复气火、阴阳交融，以求达到平衡状态。

无论是张仲景之“阴阳不相顺接”，还是李东垣的“火与元气不两立”，二者均表明寒热错杂病机与人体阴阳、气火有关。

在中国古代，阴阳是一个哲学概念，寓意自然万物运动变化的原动力，也是矛盾运动的结合体，而 阴阳对立关系也决定着事物前进的方向 。

现代物理学认为物质构成宇宙万物的本源，而能量是物质运动的一种度量。

当能量守恒时，物质运动极其缓慢，以至无法感知体内变化，如“阴平阳秘，精神乃治”；

当能量失衡，偏向一侧时，物质运动极度活跃，有质变倾向，如“阳胜则热，阴胜则寒，阴虚则热，阳虚则寒”。

这提示 阴阳的对立制约可诱发能量转换 ，致使能量偏向一侧，物质运动异常活跃，终致寒、热等质变。

这也反映出物质和能量是阴阳与寒热之间的中间桥梁，故寒热、阴阳的变化必然伴随着物质运动和能量代谢。

“气”是构成和维持人体生命活动的基本物质之一，如元气、营气、卫气等。

气的生成与气化过程蕴含物质运动及能量代谢 ，如三羧酸循环、氧化磷酸化、腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的生成；

若气不足，则线粒体功能及糖脂、氨基酸之间等转化和代谢也将受到抑制。

“火”分生理之火和病理之火 ，生理之火是一种“物质运动-能量代谢”协调平衡的功能表现，包括君火、相火；

病理之火是一种局部组织能量代谢障碍和病理性代谢产物堆积的表现，如阴火、虚火、壮火、实火。

故元气和阴火的对立也是一种物质运动和能量代谢的异常表现。

代谢重编程是肿瘤细胞的一种特有Warburg效应模式 ，即在有氧条件下，肿瘤细胞仍依赖糖酵解途径来获取能量。

类似的“Warburg效应”的代谢模式也存在于免疫细胞中，这无疑会对人体生理病理过程产生深远影响。

脾脏是人体气血生化之源，气的生成依赖于脾脏对饮食水谷的运化与水谷精微的吸收，而脾脏通过“运化”功能产生ATP的过程与线粒体三羧酸循环及氧化磷酸化密切相关。

这与高水平糖酵解、低效氧化磷酸化的代谢重编程截然相反，也间接反映出这种供能模式的转换可能是“脾失运化”的表现。

同时， 糖酵解对葡萄糖吸收速率是正常细胞的30倍 ，但产生ATP的数量远低于氧化磷酸化，属于高耗低产的供能模式，也体现出“元气”不足之象。

进一步提示代谢重编程是“脾虚”的体现形式。

由于脾脏虚弱，中枢升降必然失司，脾阳不升 ，水谷精微输布不及，造成全身营养缺乏状态。

这与肿瘤致病机制高度相似，也佐证了代谢重编程（脾虚）与中枢升降失司具有高度趋同性。

此外，肿瘤细胞代谢重编程不仅是供能方式的转变，还是病理性代谢产物积累的过程，包括乳酸、谷氨酰胺、前列腺素E2、脂肪酸、胆固醇等。

而这些代谢产物能够 通过抑制免疫细胞激活以达到促肿瘤生长的目的 。

免疫细胞代谢重编程既满足自身激活所需能量和前体物质，还会促进多种代谢中间物的累积和释放，如琥珀酸、柠檬酸、延胡索酸等，促进免疫细胞的激活和促炎因子的生成。

上述反映出脾脏虚弱（代谢重编程），阴火内生（病理性代谢产物堆积）的病理实质。

由于肿瘤和炎症皆具有“阴火”之意，皆可因邪气入侵，邪踞而郁热成，内犯脏腑，影响气血津液生成与布散，致使早期毒、痰、瘀等病理产物聚集。

脏腑从本从虚，脾虚而阴火生 ，火与元气不两立，故火愈盛→元气愈虚→火愈盛，而阴火日久也将加剧毒、痰、瘀等病理产物堆积。

这提示病理性代谢产物堆积既是阴火形成的诱因，也是脾虚致病的病理因素。

由此可见，基于阴火理论探析中医药干预代谢重编程是寒热错杂证治疗的重要靶点，也是寒热错杂病机实质探究的新思路。

对立制约是阴阳关系的重要表现形式 ，也是寒热错杂证的基本病机。

在机体物质运动和能量代谢中同样存在类似的 阴阳对立状态 。

如胞外ATP（extracellulor ATP，eATP）和腺苷（adenosine，ADO）、AMP依赖的蛋白激酶（adenosine5’-monophosphate-activated protenin kinase，AMPK）和雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等。

正常情况下，胞内ATP能够被积极地释放到细胞外环境中，激活免疫反应以应对组织损伤和细胞应激，同时eATP浓度由外核苷酸酶（CD39、CD73）维持，并将ATP水解为ADO，以发挥免疫抑制作用。

这里eATP和ADO出现类似阴阳转化关系， 二者的平衡使机体处于免疫平衡状态 。

然而，在组织损伤、细胞应激、缺氧和炎症情况下可诱发eATP浓度大量积聚，触发免疫反应，发挥促炎效应；

高浓度的胞外ADO可通过激活肿瘤微环境中免疫细胞上不同的ADO受体来发挥免疫抑制功能。

由于外界病理因素的干扰， eATP和ADO浓度急剧变化 ，促进能量偏向一侧，诱发类似“阴阳不相顺接”的对立状态，进而触发免疫失衡，促使寒热错杂的炎症和肿瘤的形成。

mTOR和AMPK是营养感应和能量调节因子。

在营养充足时， mTOR通过促进营养物质摄入，增强蛋白质、脂质的合成代谢途径 ，使物质储存增多、产热减少，犹如“阴成形”过程，具有静、凝聚、合成、寒冷等特点；

在能量缺乏时，AMPK激活抑制mTOR活性，通过抑制合成代谢的同时，也促进脂肪酸氧化和糖酵解的分解代谢途径。

使物质储存减少、产热增加、能量释放，犹如“阳化气”过程，具有动、气化、分化、发热等特点。

这提示mTOR和AMPK二者之间存在对立制约、互根互用、消长平衡的阴阳关系。

mTOR和AMPK能够通过调控树突状细胞（DC）糖脂代谢， 影响DC的免疫或耐受表型及功能 ，进而参与肿瘤、免疫性疾病和肥胖相关代谢性疾病等的发生发展过程。

综上所述，寒热错杂证的发生发展是代谢重编程、能量调控信号、病理性代谢产物堆积三者综合作用的结果，同时免疫调控可能是其中的关键环节。

寒热错杂证的免疫观

随着中医证型与免疫机制的研究日益增多，免疫调控的阴、阳属性也得到证实，如免疫激活（阳）和免疫抑制（阴）。

寒热错杂证可见于溃疡性结肠炎（UC）及结肠癌等疑难性疾病，如 饥不欲食、呕吐、腹痛、久利 等症。

其中UC发病被证实与免疫过度激活密切相关，而结肠癌发病也被证实与免疫抑制有关，故易出现类似于“阴阳对立”状态。

相关研究显示， 运用寒热并用、辛开苦降、温清并用之法 能够通过调控促炎/抗炎轴的动态平衡，恢复M1/M2巨噬细胞极化的平衡，以达到治疗UC的目的。

乌梅丸能够有效治疗寒热错杂证恶性肿瘤，其作用机制与增强CD8+T细胞和效应T细胞的活性，诱导肿瘤周围M2型巨噬细胞向M1型分化有关。

上述提示 寒热错杂证的形成与机体免疫失衡有关 。

此外，近年来研究表明免疫细胞的表型和功能受到代谢通路的精细调控，如M1型巨噬细胞以糖酵解为代谢特征，而M2型以脂肪酸氧化和氧化磷酸化为代谢特征；

辅助性T细胞（Th17）的激活依赖于脂肪酸合成和mTOR介导的糖酵解。

而调节性T细胞（Treg）的分化则依赖于脂肪酸氧化和AMPK对mTOR及其下游信号的抑制；

免疫性DC主要依赖有氧糖酵解启动免疫反应，耐受性DC主要依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化维持免疫耐受。

进一步提示 通过调控免疫代谢干预人体阴阳转化 可能是中医药防治寒热错杂证的新靶点。

小结寒热错杂证的发生是人体阴阴失调的结果 。

而李东垣以“元气”和“阴火”对立制约关系释义寒热错杂的同时，又突出脾胃升降的重要性，无疑为寒热错杂证的病机认识提供了新的见解。

随着代谢重编程、病理性代谢产物的“元气阴火观”及能量信号、免疫调控的“阴阳观”相继提出，使得寒热错杂病机的解释能够建立在客观物质基础之上，这将有助于阐述其科学内涵。

同时免疫代谢将成为一个新的切点，为探析脾胃病寒热错杂病机实质提供新思路。