一、背景
对于药品的上市许可申请来说，第一步就是在申报资料撰写完成后，将它递交给国家药品监督管理局药审中心进行行政许可的办理。近两年受疫情影响，药品行政许可受理方式变化较大，从传统的纸质资料递交，到疫情期间电子光盘递交，再到现在对光盘内容和盖章方式提出了很多新的要求的电子提交，未来应该会逐步朝着实施eCTD系统申报的方向靠近。递交方式变化的大致时间线梳理如下：
1.1 传统纸质资料提交
根据2011年07月12日，CDE公布的《药品注册申报资料的体例与整理规范》文件，递交给国家局的纸质资料应该按要求整理：“报送国家药品监督管理局的药品注册申报资料为3套，其中2套为完整的资料，并至少一套为原件；另一套为申报资料项目中的第一部分综述资料。药品补充申请资料为2套，其中一套为原件。纸质资料的提交可以现场提交也可以邮寄提交。提交地址为：北京市朝阳区建国路128号，邮编：100022。
▲ 图1-1 纸质递交申报资料数量要求
1.2 新冠疫情期间电子光盘递交和接收
药品审评中心于2013年4月18日发布了《药审中心将试点开展药品注册申报资料电子提交工作》的新闻，仅小范围试点电子申报，适用范围为：“1.IND：中心受理时间为2012年12月1日至今的品种。2.NDA和验证性临床：中心受理时间为2011年6月1日至今的品种”，此次为无纸化申报的初步尝试。
受新冠疫情影响2022年01月29号，CDE发布了一则关于调整受理工作方式及接收申报资料要求的通知，“自2022年2月7日起，受理形式审查工作由原来基于纸质申报资料调整为基于电子申报资料开展，现有受理工作程序不变”。
自2022年02月07号起，申请人需要将申报资料进行刻盘，对申报资料的文件大小和内容，均有相应的要求，详见电子申报实施指南，此次电子申报指南的对申报资料的格式要求已经在多方面朝着eCTD格式的要求靠拢。申报前还需将申报资料的信息按照“资料邮寄信息明细表和申报资料文档结构表”内的要求在工作日下午4：00前，给CDE发送邮件。CDE确认收到邮件对预计到达的光盘进行登记，信息填写错误登记不成功会导致光盘被拒收。光盘签收后5个工作日内CDE进行形式审查，受理后5个工作日内需将纸质申报资料再次邮寄给CDE。
随后在2022年04月07日，CDE又发布了关于进一步严格疫情期间申报资料接收有关事宜的通知，对初次实施电子光盘递交及受理后邮寄纸质资料的共性问题做了解答。也从侧面证实了，从纸质申报转为电子申报，还需要一段时间让企业接受这种新的形式。
此次电子光盘递交，与传统纸质递交相比，有以下不同：
①资料介质由原来的纸质资料改为先刻录光盘递交，受理后再递交纸质资料。光盘体积小，减少了由补正引起需重新打印装订申报资料的问题
②此次光盘递交，在药品业务应用系统点击进行申报后，多了光盘标签和档案袋标签的选项，以往是按要求自行制作纸质档案袋封面。需在该系统内*载下**后使用。
③需在申请信息内多加一份电子申报承诺书，填写相应的数据核对码，保证光盘和纸质资料保持一致。
④申报前需要邮件预约，资料签收后，在药品业务应用系统会有一个签收单，方便申请人跟踪办件进度，缴费通知，注册检验通知，受理通知书电子版也通过该系统推送。
▲ 图1-2 疫情期间申报资料接受方式变化通知
1.3 全面电子申报递交
在经过了不到1年的光盘递交后，2022年12月02日CDE发布了一则通知：“自2023年1月1日起，申请人提交的国家药监局审评审批药品注册申请以及审评过程中补充资料等，调整为以电子形式提交申报资料”。即从2023年开始申报资料全部调整为电子形式提交，受理后不用再递交纸质申报资料。此次通知对光盘的递交数量和格式均有相应的要求。在此次通知之前，其实NMPA在2022年11月04日发布了一则公开征求《关于药品注册申请实施电子申报的公告（征求意见稿）》等文件意见的通知，该通知的 附件2.关于药品注册申请电子申报有关要求的通知（征求意见稿） ，规定了“自2022年12月1日起，国家药监局审评审批的药品注册申请及审评过程中的补充资料等调整为以电子形式进行递交”，可能是由于众多企业还不能完全适应从纸质申报转为电子申报的过程，叠加疫情的因素，申报时中出现了诸多问题，正式稿件中将电子申报的时间推迟到了2023年1月1日。
▲ 图1-3 关于调整为电子申报的通知要求
二、全面电子申报相关要求
电子申报递交从以下几个方面对光盘提出了要求：
2.1 光盘需加盖电子签章
申请人或注册代理机构需对整套电子申报资料进行电子签章。电子签章的申领流程可参考“申请人之窗的CA直通车”。
2.2 光盘标签及档案袋封面
光盘标签及档案袋封面应从NMPA办事大厅-药品业务应用系统内*载下**，需编辑添加YPD码和数据核对码（多个规格时应手动添加）
▲ 图2-4 NMPA药品业务应用系统光盘标签打印
▲ 图2-5 光盘标签
2.3 光盘数量
关于光盘数量，正式通知的要求读起来有些许绕口，“申请人需按本通知要求提交1套完整的电子申报资料光盘（含临床试验数据库，如适用）供审评使用。
同时，除药物临床试验申请、境外生产药品再注册申请及直接行政审批的补充申请等不涉及核查的申请外，申请人还需同时提交1套完整的电子申报资料光盘（含临床试验数据库，如适用）供核查使用。涉及通用名称核准资料、临床试验数据库资料、需非处方药适宜性审查和说明书审核的等，相关资料需另外再单独准备1套光盘。”
此处光盘递交数量根据笔者本人及同行递交数量整理。
*：此类别均为单独刻盘，不用刻整套申报资料。有其他未列出特殊审查项目均需单独刻盘递交。
2.4 光盘邮寄前登记
疫情期间邮寄光盘需要先发送邮件给CDE，登记成功后才会接收邮件。全面电子申报后，需要在申请人之窗内登记邮寄信息，登记成功后CDE才会接收快递。
2.5 提交后需上传资料
药品注册申请受理后5个工作日内，申请人需通过药审中心网站“申请人之窗”栏目上传药学、非临床及临床综述等申报资料WORD文档并确保文档内容独立完整，满足复制、检索等要求。此处上传资料经与其他注册同行沟通后，建议上传全部药学资料，非临床资料，临床综述资料，在申请人之窗——电子提交处分次提交。
2.6 申报资料电子光盘技术要求
此次通知对申报资料的内容提了较多格式要求，诸如OCR、书签、超链接、文件命名要求，这些要求也是在逐渐向eCTD的要求靠拢，让企业在申报时逐渐适应电子化申报流程。
▲ 图2-6 电子递交申报资料提交网上预约
▲ 图2-7 电子递交申报资料提交网上预约信息填写
2.7 受理成功后不需要递交纸质资料
跟之前的光盘递交差别最大的是，全面电子递交后完全不需要递交纸质资料了，需要跟随申报资料一起递交承诺书，承诺对光盘进行杀毒处理。后续CDE老师需要跟申请人有沟通交流，可以通过申请人之窗电子递交栏目上传相应的word/PDF版本资料。不过在2023年01月01日之前受理的项目，后续的补充申请资料仍需通过纸质方式递交，维持原有方式不变。
三、电子签章的申请和使用
3.1 电子签章的申请
跟疫情期间电子光盘递交申报资料不同的是，此次通知要求整套申报资料都需要加盖申请人或注册代理机构的电子签章：“申请人需对申报资料中的所有PDF文件使用申请人或注册代理机构的电子签章。电子签章的申领和使用详见药审中心网站“申请人之窗”栏目“CA直通车”。药审中心将对申报资料中“申请表”章节及《承诺书》的所有PDF文件进行电子签章校验，校验不通过的申报资料将无法进入后续申报流程。”早期申请的Ukey没有签章功能，需要新增签章功能。企业电子签章的申请可以参考： PDF签章软件使用分享 ，法人电子签章的申请参考文章：药品申报资料电子化：法人个人签章，准备好了吗？
▲ 图3-8 CA直通车内申请Ukey及电子签章功能
▲ 图3-9 CA直通车内单位及个人签章办理
▲ 图3-10 BJCA证书助手签章办理
3.2 电子签章的使用
使用电子签章时，需要先*载下**一个BJCA证书助手，用于校验签章的使用环境，*载下**地址在CDE官网—eCTD专栏—常用*载下**。同时*载下**蓝色的签章软件用于批量签章，红色的签章软件用于单个章和骑缝章，可从CA直通车—常用*载下**处*载下**，*载下**完成后即可使用。盖完章后需要验证签章是否盖好，不能有任何弹窗，使用两种盖章软件盖章在其中某一个软件内验章时会出现“非本软件实现签章”，可更换另外一种签章软件重新校验，通过后可视为完成验证。
▲ 图3-11 开始盖章前需要*载下**这3个盖章软件
▲ 图3-12 可在CDE官网eCTD专栏内*载下**
▲ 图3-13 eCTD专栏内的常用*载下**可*载下**批量盖章软件
▲ 图3-14 红色盖骑缝签章软件*载下**处
▲ 图3-15 蓝色批量签章软件的使用步骤
▲ 图3-16 批量签章后选择生成文件
▲ 图3-17 红色单个签章软件盖骑缝步骤
四、申报资料电子光盘技术要求解读
4.1 申报资料结构
申报资料的文件夹命名及文件夹结构可以参考此次全面电子申报通知内附件2-药品注册申请电子文档结构内的要求，CDE受理大厅的老师按此次通知受理审查时，会对申请表和承诺书内的签章进行检验，所以需要将申请表、自查表、承诺书等单独放在一个申请信息文件夹内。
▲ 图4-18 药品注册申请电子文档结构表
▲ 图4-19申报资料电子光盘技术要求对签章的要求
4.2 申报资料格式
对申报资料格式要求，按照通知附件1申报资料电子光盘技术要求整理。
4.2.1 版面要求
参考《国家药监局药审中心关于发布〈药品注册申报资料格式体例与整理规范〉的通告》（2020年第12号）的相关要求。
4.2.2 文件格式
PDF版本要求1.4、1.5、1.6、1.7或PDF/A-1、PDF/A-2，使用源文件（如WORD文件）转化形成的PDF文件，需要扫描后创建的PDF文件（图谱文件、批生产记录、检验记录除外），应启动光学字符识别（OCR）功能，确保内容可复制、可搜索。
▲ 图4-20 PDF编辑软件中的文本识别OCR功能
对扫描件进行OCR后，可以对任意内容进行复制，搜索。
4.2.3 文件名称
电子申报资料文件及文件夹命名仅允许使用下列字符：汉字、英文字母“a”至“z”、数字“0”至“9”、中划线“-”和下划线“_”。对于申报资料中的任一文件，由根目录文件夹开始的所有文件夹和文件名（含扩展名）路径长度不应超过180个字符，单一文件夹或文件名称（含扩展名）长度不应超过64个字符（32个汉字）。
值得注意的是，刚开始全面电子申报，CDE受理时对于文件夹和文件命名要求没有特别严格，未更改命名的申请也同样可以受理，但是建议大家还是将文件命名按照这个要求做更改，这个命名是符合eCTD文件命名要求的，可以逐步适应，例如“3.2.P.1”，符合要求的格式应为“3-2-p-1”或者“3_2_p_1”。
4.2.4 文件大小
申请人需控制申报资料中单个PDF文件在200MB以内，大于200M需对文件进行拆分，例如：文件标题-1、文件标题-2等。单个临床数据库文件（xpt格式）最大可允许4GB。
4.2.5 超链接
申请人应对中文申报资料在文件内部和文件之间建立书签和适当的超文本链接。在制作超链接和书签时，部分要求可参考《eCTD 技术规范V1.0》第 3.4 章节.
对于word文件直接转PDF的文件，可以在转换的时候点开选项—勾选创建书签时使用，这样生成的PDF会自带书签导航。在word中，插入目录时要选择“使用链接而不使用页码”。
▲ 图4-21 word自动生成书签
▲ 图4-22 带超链接的目录
▲ 图4-23手动添加书签
在word内部的超链接，如“详见4.2.X.X内容”，可选中该部分文字—单击右键—超链接。通过交叉引用制作超链接时，如果在引用类型找不到自己要引用的编号，需要对该部分文字创建编号。
▲ 图4-24 word内部插入超链接
▲ 图4-25 文档内部超链接
▲ 图4-26 文档内部表格图谱等交叉引用
对于需要链接到附件或其他文件夹的内容，建议申报资料定稿后在Acrobat PDF编辑软件内操作，文件夹移动或重命名会导致链接失效，因此建议最后再做超链接。
选中需要编辑超链接的文字—单击右键—创建链接—不可见矩形——打开文件—下一步—选中要插入链接的文件—选择新建窗口-确定，完成超链接制作后，单击即可打开链接的文件。超链接需要对动作进行编辑，选择承前缩放。
▲ 图4-27 PDF制作超链接-1
▲ 图4-28 PDF制作超链接-2
▲ 图4-29 PDF制作超链接-3
▲ 图4-30 PDF制作超链接-3
▲ 图4-31 PDF制作超链接-4
在word内插入的超链接会变成蓝色，十分醒目，PDF内的超链接可以手动修改颜色，建议统一修改为正蓝色255方便查找。
▲ 图4-32 PDF制作超链接-4
4.2.6 文件压缩、加密
申报资料不得做加密处理。使用加密办公系统，在刻盘后需要再检查是否能在不加密环境下打开文件。
4.2.7 电子签章要求
药审中心将对申报资料中“申请表”章节及《承诺书》的所有PDF文件进行电子签章校验，校验不通过的申报资料将无法进入后续申报流程。
先用红色的盖骑缝章软件给需要在特定位置盖章的文件进行单个盖章，然后整套申报资料再用蓝色盖章软件进行批量签章，签章的使用详见 3.1 电子签章的使用。
▲ 图4-33 盖完章后需验章
▲ 图4-34 修改骑缝章占比和高度
▲ 图4-35 蓝色签章软件修改高度
4.2.8 光盘要求
目前只接受一次写入型光盘作为存储介质，包括CD-R、DVD+R、DVD-R这三类。不得使用双面DVD或对提交的申报资料设置密码保护。
申报资料光盘及档案袋应使用“药品业务应用系统”、“药品eCTD注册系统”打印的封面，临床试验数据库光盘封面要求请参照药审中心网站《关于提交临床试验统计数据库和人体药代动力学全部图谱的通知》及《关于补交“临床试验数据库”资料的通知》相关要求执行；具体光盘封面详见 2.2光盘标签及档案袋封面 。临床数据库光盘封面需自行制作。光盘封面及档案袋封面*载下**打印后需要盖章。
▲ 图4-36 光盘标签在NMPA业务应用系统内打印
▲ 图4-37 临床试验数据库封面要求
4.2.9 计算机病毒检查
申请人需对提交的电子申报资料提前进行计算机病毒检查，并在《承诺书》中提供计算机病毒检查声明。监管机构接收到申报资料后将进行计算机病毒检查，可以使用火狐杀毒软件进行病毒查杀。
五、总结
电子化申报流程跟以前的纸质递交相比，其实在资料内容上没有过多变化，只是对载体介质有了新的要求，实体公章改为电子签章，简便了盖章流程，以往需要在大量纸质文件上盖章，减轻RA的工作量，提高了效率。超链接的制作方便审评员进行审阅，RA的一部分工作从打印装订转移到定稿后的超链接书签制作。申报方式一直在变化，RA也需要不断学习以适应，现行的电子申报的流程总结如下：
▲ 图5-38 电子申报流程总结
参考文献：
[1]国家药品监督管理局药品审评中心 关于《药品注册申报资料的体例与整理规范的通知》
[2]药品审评中心正式启动药品注册申报资料的内部电子提交试点工作(cde.org.cn)
[3]药审中心关于疫情期间调整受理工作方式及接收申报资料要求的通知(cde.org.cn)
[4]关于药品注册申请电子申报有关要求的通知 (cde.org.cn)
[5]国家药监局综合司公开征求《关于药品注册申请实施电子申报的公告（征求意见稿）》等文件意见 (nmpa.gov.cn)
[6]国家药品监督管理局药品审评中心eCTD专栏 (cde.org.cn)
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