波士顿不远，有座与世隔绝的小岛。这座小岛离海岸线几十公里，像是完全漂浮在海面上的一片绿洲。小岛上有座精神病院，这里关着全美，最攻击性的精神病患者。
联邦探员小李和浩克，接到上级通知，岛上有个叫瑞其的女精神病患者，从医院逃出去，就躲在岛上的某个地方。瑞其同样非常危险，她亲手溺死了自己的三个孩子。
这样一个精神病躲在岛上，等同于在岛上埋了一颗定时*弹炸**，随时都有可能被引爆。所以，两人当下首要任务，赶紧把瑞其找到，并重新送回医院。
两个人来到岛上，副看守带着手下，早在码头等候多时。只是这个岛上有些诡异，看守们荷枪实弹，如临大敌。
想想岛上某处，藏着一个十分危险的精神病患者，小李和浩克也没多想。通过几道看守，他们来到院区。副看守告诉两人，红房子是A区，也是男病房区，左边的是B区，属女病房区。
C栋在悬崖上，那里是整个岛的重症监护区，没有院长的书面文件，和警卫的陪同，他们无论如何都不能靠近那个地方。
副看守还搜走了两人的配枪，小李虽然颇有微辞，但考虑到强龙不压地头蛇，也只能把枪交给副看守。他们穿过院子，只见一个个精神病患者，他们面带微笑，和蔼可亲，如果不是看到他们身上，带着特制*铐手**，到也很难把他们与精神病人联系起来。
两人最终见到该地方的最高统治者，院长亨利。对于两人的到来，亨利表示，愿意提供一切帮助，尽快把逃跑的瑞其找回来。
院长拿出了瑞其的照片，小李有偏头疼的毛病，时不时发作，有时还会产生幻觉。看到瑞其的照片，他脑海中又开始产生幻觉。他找院长要了两颗阿斯匹林，一口吞下。
院长给两人讲了瑞其的病，瑞其一直觉得医院就是她的家，而医生和护士，她觉得他们是清洁工和送牛奶的。院长他们也不戳破，只要她能配合治疗，觉得他们是什么倒也无所谓。
只是目前还不知道，她是怎么逃出去的，门是从外面锁着的，唯一的一扇窗户也被封死了。她仿佛蒸发了一样，突然就不见了。
众人来到瑞其的房间，浩克发现柜子里有两双鞋，说明瑞其逃走的时候，连鞋子都没穿。小李还在地板下面，发现一张纸条，上面写着4号法则，谁是67号病人。
但院长告诉两人，岛上总共只有66个病人，哪来第67个病人？随后，在大量警卫的协助下，小李和浩克又对全岛进行了搜索，却一无所获。副看守介绍，小岛远离大陆，悬崖上虽然有些洞穴，但悬崖峭壁，巨石纵横，洞穴前面布满毒刺，瑞其没穿鞋，根本没有办法爬上去。
不远处一个破旧的灯塔，引起小李的注意，副看守告诉他，灯塔下面是全岛的污水处理系统，他们已经搜查过了，里面没人。晚饭后，他们又对岛上昨晚值班的人员，进行问询。
值班员说，整晚上都没离开过岗位，根本没见到有人离开。小李显然是审讯高手，他走到小哥面前，死死盯住小哥，小哥没办法只得说出，中间去了两次厕所。
一个女护士说，昨晚给瑞其的治疗过程，还说出了瑞其的主治医生名字。小李向院长提出来，想见见瑞其的主治医生。院长却表示，瑞奇的主治医生目前休假，早上刚离开。
真的太巧了，一个极度危险的病人失踪，而主治医生恰好赶上休假，是真正的巧合，还是院长有意为之。询问结束，两人随着院长来到他的住处。
在这里，他们遇到了院长的同事精神医生纳瑞。耳中聆听动人的音乐，小李脑中不由又产生幻觉，一幅副他当兵时的画面，不时从大脑闪过。
当两人找医生，要病人的档案时，却遭到拒绝，这让小李非常不爽，他威胁院长，要把他们阻碍调查的情况，反映给上级。
第二天，两人对病人进行询问。当问到一个女病人时，女病人趁着浩克离开，一把夺过小李手中的笔记本，写了些什么，小李接过来看完后，脸色有些不正常，只是他并没有声张。
事实上，小李这次来岛上，还有一个私人目的，寻找一个叫安得鲁的人。这个人罪大恶极，原是小李大厦的管理员，就是他放火烧死了小李的妻子。
小李得到消息，这个人被转送到这座小岛上。小李通过岛上病人，并没得到安得鲁线索，两人冒雨来到岛上的一片墓地，希望在这里，能找到一些安得鲁的线索。
小李告诉浩克，询问女病人时，女病人在他的笔记本上，写着快跑的单词。由此可见，这座小岛上，一定隐藏着不可告人的巨大阴谋。
两人来到屋里避雨，小李告诉浩克，之前通过对小岛精神病院的调查，他发现这家精神病院，是军方出资建设，他怀疑岛上的医生，正在用病人的大脑，做着某种不为人知的试验。虽然不知道试验项目是什么，但他有理由怀疑，这里的病人是试验的绝好对象。
因为无论他们的亲人或朋友，没人真正在乎他们的死活。两人回到医院，听到医生们正在讨论暴风雨中，加强医院防护的事情。小李听他们提到小岛病人的总人数时，他非常怀疑。
医生们说岛上只有66个病人，但瑞其房间纸条上，明明写着有67个，那第67位病人去了哪里，难道被他们弄死了吗？小李提出质疑，现场医生们面面相觑，大家显然不愿或有意回避这个问题。院长告诉小李，瑞其已经找到，就在她自己的房间。
通过瑞其的口中，小李并没得到他想要的答案。猛烈的暴雨加上强烈的闪电，把小李的头痛弄的更加严重。院长赶紧给他拿来药，让他吃完先休息一下。吃完药的小李，脑海不断出现幻觉，他看到瑞其把自己的孩子溺死在水中，吓的小李从梦中醒来。
一觉醒来，整个岛上全乱套了，大雨过后，岛上电力系统受到损坏，导致医院的防护出现问题，病人们全部跑出房间。小李和浩克决定利用难得的机会，潜入到岛上最神秘的C区查看一下，看看能否找到安得鲁。趁着浩克离开，小李还真的找到了安得鲁。
看到安得鲁满脸伤痕，小李十分不解，但安得鲁坚称，脸上的伤是小李打的。他还告诉小李，院长准备把他带去灯塔那边，切开他的脑袋，研究他的大脑。安得鲁警告小李，注意你身旁的搭档。时隔不久，浩克返回来，两人赶紧离开C区。
小李和浩克来到海边悬崖上，小李告诉浩克，他准备去到对面的灯塔查看情况。浩克告诉他，已经找到第67号病人的入院记录，他们可以不用冒险去登塔。小李表示，必须要去灯塔弄个明白。两人发生争执，小李赌气准备独自去往灯塔，可一转身不见了浩克。
小李四处查找，突然发现悬崖底下躺着一个人，正是浩克。真是邪门了，转眼工夫浩克就掉下了悬崖，难道他是自杀吗？刚才还好好的，他为什么要自杀？
更诡异的是，小李千辛万苦爬下悬崖，浩克的尸体又消失不见了，他看到悬崖的半空亮着光。小李顺着光爬上去，里面正是失踪的瑞其。和瑞其交谈，更让小李大吃一惊。
瑞其告诉小李，她根本没有杀死自己的孩子，因为她至始至终没有结婚，哪来的孩子。另外，她原本是这里的医生，因为发现了院长他们，用非常规的手法，拿病人作试验，她被迫逃离了医院。
她还询问小李，有没有吃院长他们给的药，那是一种首先让你产生幻觉，慢慢的让你觉得自己神经不正常，接下来他们就会说你不正常，有经神病，对你进行一系列的试验。
瑞其还告诉小李，上岛容易下岛难，至今为止，还没人能活着离开小岛。然而，小李已经产生了幻觉，实际上他一直都是一个人来到小岛，根本没有所谓的搭档之说。
告别了瑞其小李回到医院，这时医院早已恢复了电力供应。院长表示，瑞其已经找到，小李的工作已经完成，他没理由还在岛上，应该趁早离开。小李询问起搭档浩克时，院长表示，你一直都是一个人，哪里有什么搭档，大家也纷纷表示，没见过他的搭档。
很明显，岛上的人集体说了谎，他们肯定是把浩克，弄去灯塔做试验了。明知山有虎，偏向虎山行，小李决定去灯塔一探究竟。
为了制造混乱，引起守卫注意，小李把院长的汽车点火引爆了。小李来到灯塔边，他纵身跃进水里，上岸时，刚好遇到一名警卫。小李不由分说，抢了警卫的枪，把他打晕过去。
小李一路冲进灯塔，打开门，奇怪的是，里面除了院长一人之外，什么都没有。小李不放心，查看房间四周是否埋伏有人，院长告诉他，枪里没*弹子**，可以把枪放下说话。
小李不信他的鬼话，但打开枪，里面果真没有*弹子**。见到小李的手不停颤抖，院长问他有没有产生幻觉。就在这时，死去的妻子再次出现，她让小李赶紧离开这里。
小李告诉院长，自己在悬崖的洞里找到了瑞其，瑞其已经将院长他们干的好事，全部告诉了自己。院长表示，根本就没有瑞其这个人，一切都是小李凭空想象出来的。
接下来院长告诉小李，一件让他惊掉下巴的大事。院长告诉他，小李是这里的病人，两年前被送到这座岛上。他的病因，有着强烈的妄想症，一直把自己当成救死扶伤的大英雄。小李哪能信他的鬼话，院长给小李，拿出他当时的入院记录。
记录上明确记载，他曾经是一名军人，退伍后确实当过警察。看到他们为自己刨制的资料，小李大怒，不要在这里自欺欺人了，说什么我是这里的病人，那我的搭档呢，他从哪里来？就在这时，推门进来一个人，来人正是浩克。
原来，浩克是小李的主治医生，为了确保小李的人身安全，他必须时刻跟在他的左右，陪他演这出戏。小李是这里最危险的病人，也就是第67号病人。
这里几乎所有的警卫都被他袭击过，两周前，他还打伤C区病房里的安得鲁。医院董事会给了院长最后通牒，如果没办法让小李恢复正常，他们只能对他进行脑部切除手术。
于是，院长这才让全院上下配合，陪着小李演这出戏，希望他能恢复过来。小李仍然不信两人的鬼话，他抢过桌上自己的配枪，接连朝着院长射击，可院长仿佛会魔法一样，枪打在他身上，根本没任何事情。
院长告诉小李，虽然那把枪是你的，但枪是假的。小李仍然不信，用力一掰，不曾想直接把枪掰成两截。而此时的他，也终于想起所有事情。
两年前，小李的妻子得了精神病，一次趁小李没在家，将他们三个孩子，全部溺死在屋后的水池中。悲痛中的小李，枪杀了妻子。从此以后，他无法走出丧子杀妻的悲痛，分裂出另一种人格，幻想自己仍然是一名联邦警察，惩强除恶，匡扶正义。
小李和浩克坐在台阶上，浩克负责对小李进行最后的评估。原本以为小李已经恢复正常，不料小李又沉浸在幻想当中，他仍然不停告诉浩克，两人要趁机溜出去，把这里的事情公之于众。
浩克无奈朝着不远处的院长摇摇头，院长转向医生，接下来，小李会被切除额叶。小李突然问向浩克，人是应该象*兽禽**一样自由的活着，还是应该象个好人一样，勇敢的死去。没等错愕中浩克回答，小李站起来，走向来带他的医生和保安。