葛根来源于豆科植物野葛 Pueraria lobata （Willd.）Ohwi的干燥根，习称野葛［1］，素有“北参南葛”的美誉，是国家卫生部批准的药食同源植物，也是常用中药，用其制成的中成药有葛根芩连丸、葛根汤颗粒、葛芪胶囊等，以葛根为主要原料的木瓜葛根片、回春态酒宝片、金昭胶囊等保健食品也深受消费者喜爱［2］。中医理论认为葛根性凉味甘，具有解肌退热、生津止渴、透疹、升阳止泻、通经活络、解酒毒的功效［3］。异黄酮类化合物为葛根的主要活性物质［4］，具有广泛的药理作用，如解酒护肝、降糖、调脂、缓解绝经性骨质疏松、抗肿瘤、心脏保护、抗炎、神经保护、抗氧化等。

自从1959年日本学者报道了从葛根中分离得到4个含量较大的异黄酮类成分，揭示该植物中富含黄酮类成分且多为异黄酮类，截止2022年8月1日，国内外学者已经从葛根中分离得到53个葛根异黄酮，代表的有葛根素［4］、大豆苷元、大豆苷、葛根素木糖苷［5］、3'-羟基葛根素、染料木素、染料木苷、鹰嘴豆芽素A、芒柄花素［6］、丙二酰基染料木苷［7］、6''- O -α- D -吡喃葡萄糖基葛根素［8］、毛蕊异黄酮［9］、4'-羟基-7-羟甲基-6-甲氧基异黄酮［10］、4'，6-二甲氧基-8-羟基-7-羟甲基异黄酮［11］、3′-甲氧基新葛根素A、3′-甲氧基新葛根素B［12］等。葛根异黄酮类成分具有疗效好、不良反应小、来源广泛等优点，在临床上已经开展药学评价与应用［13-14］。本文就近年来葛根异黄酮的药理作用研究进展进行综述，旨在为此类成分的深入研究与充分利用提供参考。

1　解酒、护肝

葛根被用于“解酒毒”，最早收载于唐代的《千金要方》，自古以来便是传统的解酒中药，也一直是众多解酒产品中的重要原料［15-16］。现代药理学研究证实葛根异黄酮类成分具有很好的解酒和预防醉酒作用。动物实验显示，随着ig葛根素含量的增高，急性醉酒小鼠的醉酒时间有所延长，而醒酒时间却呈现出缩短的趋势。在一定范围内，随着葛根素含量的增高，其解酒防醉的效果越好，但在剂量达到300 mg·kg-1后，这种变化趋于缓和［17］。

刘建兴等［18］研究葛根总黄酮（含有异黄酮类）对醉酒模型小鼠行为学的影响，模型小鼠分别以剂量为500、250、125 mg·kg-1的葛根总黄酮ig给药。结果显示葛根总黄酮各剂量组均能显著延长其攀爬时间和睡眠潜伏时间，并且缩短醉酒小鼠的睡眠时间，减少自主活动次数，降低血清中的乙醇浓度。表明葛根总黄酮能有效预防醉酒，降低酒后兴奋性，减轻躁烦症状。

以酒精性肝纤维化模型大鼠为实验对象，葛根素片低、中、高剂量组（6.25、13.5、27 mg·kg-1·d-1）和阳*药性**对照组（易善复0.12 g·kg-1·d-1）早晚分别ig给药。饲养12周后进行病理指标检测，发现葛根素片可以缓解由于乙醇摄入过多造成酒精性肝脏损伤，其通过有效抑制肝星状细胞的增殖活化，从而发挥保护肝脏、防治酒精性肝纤维化的功效［19］。

Liu等［20］用酒精诱导的斑马鱼幼鱼模型，观察浓度均为50 μmol·L-1的葛根乙醇提取物、溶解在二甲基*砜亚**（DMSO）中的葛根素对肝脏脂肪变性的影响。结果表明葛根乙醇提取物和葛根素均可以通过调节酒精和脂质代谢来缓解酒精诱导的斑马鱼幼鱼肝脏脂肪变性，该作用与腺苷酸激活蛋白激酶α（AMPKα）-乙酰辅酶A羧化酶（ACC）构成的AMPKα-ACC信号通路的调控密切相关。

葛根素能有效缓解2-乙酰氨基芴（2-AAF）＋2/3肝切除模型（PH）诱导肝损伤大鼠的病理损伤程度。给大鼠ip葛根素200 mg·kg-1·d-1，连续14 d，可以降低血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（AKP）、直接胆红素（DBIL）、胆红素（TBIL）水平，调节肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子β1（TGF-β1）和抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的平衡，抑制肝细胞凋亡及半胱氨酸蛋白酶（caspase）-3表达。葛根素通过抑制磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）、磷酸化蛋白激酶（p-Akt）活性，有效激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路［21］。

大量研究表明，葛根异黄酮在减少酒精摄入方面功效显著，因此在长期预防酒精成瘾方面具有开发潜力。葛根素、大豆苷元和葛根提取物分别给予嗜酒雄性Wistar大鼠，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测外周血总胃饥饿素（Ghrelin）和活性胃饥饿素水平。结果发现，大豆苷和葛根素能显著提高两种形式的胃饥饿素水平，从而减少酒精摄入［22］。

大豆苷可以分解乙醛，降低毒性，减弱酒精对实验动物大脑功能的抑制，抑制机体对酒精的吸收，促进血液中酒精的代谢和排泄，从而达到解酒的目的。大豆苷元则能够延迟胃排空，抑制酒精在胃肠中的吸收，同时增加人体乙醇代谢酶的活性。

2　雌激素样作用

葛根素、大豆苷元、大豆苷、染料木素、芒柄花素等异黄酮类具有雌激素样作用，大豆苷元有“植物雌激素”的美誉。Kayano等［8］通过体外酵母双杂交测定β-半乳糖苷酶活性，对11种异黄酮进行雌激素样作用评价。结果显示染料木素活性最强，其余5种成分的活性由高到低依次为大豆苷元、鹰嘴豆芽素A、大豆苷、3′，4′，7-三羟基异黄酮和芒柄花素，另外5种异黄酮没有活性。异黄酮的结构变化会影响化合物的雌激素样活性，如大豆苷元的骨架上连接8- C -糖苷或3′-羟基，或羟基变成甲氧基取代均可使化合物的雌激素活性降低。

王伟群等［23］对小鼠采用双侧卵巢切除后sc芒柄花素0.4 mg·kg-1·d-1，连续5 d，测定小鼠乳腺发育情况。结果表明，实验组乳腺相对质量和含量均较对照组显著增加，乳腺导管发育明显，说明芒柄花素可竞争结合乳腺胞浆雌二醇受体，并且与对照组比较乳腺胞浆结合容量和血浆催乳素浓度也极显著升高。Loutchanwo等［24］报道葛根素具有显著的17β-雌二醇-3-苯甲酸酯样作用，在去卵巢大鼠体内可以通过雌激素受体（ERβ）和雌激素受体产物（TERP-1/2）信号通路促进生长激素分泌、增加催乳素水平以及降低α亚基mRNA转录水平。

3　抗肿瘤

葛根素具有明显的体内外抗肿瘤作用，可以通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、调节细胞周期等发挥抗肿瘤作用，对人9结肠癌细胞（HT-29）、宫颈癌细胞（HeLa）、肝癌细胞（SMMC-7721）、乳腺癌细胞（HS578T、MDA-MB-231和MCF-7）等均有明显的抑制活性［25-28］。

芒柄花素具有显著的抗肿瘤活性，可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡及发展周期停滞以及抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭而发挥作用［29］。毛蕊异黄酮能够抑制c-Myc基因靶点，降低乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力，从而抑制雌激素阳性和阴性乳腺癌转移［30］。葛根素木糖苷可以显著抑制人肺癌A549细胞的生长，作用机制可能是通过显著上调A549细胞相关蛋白caspase-3、caspase-7、caspase-9和Bax的表达，以及下调B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）表达［31］。

葛根异黄酮4'-羟基-6-甲氧基-7-甲基异黄酮、4'，6-二羟基-7-甲基异黄酮、4'-羟基-7-羟甲基-6-甲氧基异黄酮、4'，6-二甲氧基-8-羟基-7-羟甲基异黄酮、4'，8-二羟基-7-羟甲基-6-甲氧基异黄酮、大豆苷元、染料木素和大豆苷对人急性早幼粒细胞白血病细胞（NB4）、肺癌细胞（A549）、神经母细胞瘤细胞（SHSY5Y）、胰腺癌细胞（PC3）以及乳腺癌细胞（MCF7）具有较弱的抑制活性，半数抑制浓度（IC50）为3.9～9.8 μmol·L-1［12］。

4　对心脑血管的作用

4.1　保护心脏

葛根素是β受体阻断剂，葛根素注射液有利于心肌梗死后心律失常的恢复，改善心功能、心律、QT离散度及改善血液黏度等血液流变学指标，且不增加不良反应发生率［32］。Zhao等［33］采用大鼠腹主动脉收缩（AAC）诱导的心肌肥厚模型，探讨葛根素减轻心肌肥厚的潜在机制以及葛根素的代谢机制。研究结果表明，葛根素50 mg·kg-1·d-1可以显著减轻心肌肥厚，上调核转录因子E2相关因子2（Nrf2），降低Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（KEAP1），同时上调下游蛋白血红素加氧酶1、谷胱甘肽转移酶P1和NAD（P）H醌氧化还原酶1。

体外研究显示葛根素浓度为200 μg·kg-1可稳定肥厚心肌细胞的电生理特性和减少心律失常［34］。

4.2　保护缺血心脑组织

给予心肌缺血再灌注损伤模型C57BL/6小鼠ig葛根素100 mg·kg-1能显著降低心肌梗死面积、血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）活性和凋亡细胞死亡，改善心脏结构损伤和功能障碍［35］。

金锡姣等［36］采用线栓法制作大鼠大脑中动脉栓塞局灶性脑缺氧缺血模型，再灌注同时给予葛根黄酮100 mg·kg-1·d-1（其中葛根素26.24%），能降低脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中一氧化氮（NO）含量，抑制一氧化氮合酶（NOS）活性，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。另外，葛根素还在大脑中动脉栓塞大鼠模型中，通过调控腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）-mTOR-自噬蛋白激酶（Ulk1）信号通路抑制自噬的过度发生，从而减轻脑缺血再灌注损伤的发生，对防治缺血性脑卒中有积极的作用［37］。

有研究者制作大鼠离体心肌缺血再灌注损伤模型，在灌流液中加入高、低浓度（0.3、0.1 μmol·L-1）大豆苷元，测定冠脉流量、心率、左心室收缩压、左心室内压最大变化速率及心肌组织乳酸脱氢酶（LDH）和心肌肌酸激酶（CK）活性的变化。结果表明，大豆苷元可通过提高左心室内压最大变化速率、增强心肌收缩力及减少心肌酶的释放，对实验动物离体心脏缺血再灌注损伤起保护作用［38］。

4.3　抗动脉粥样硬化

临床研究表明葛根素对动脉粥样硬化有确切疗效，其主要通过调血脂、改善斑块以及降低炎性因子水平等方面来发挥作用［39］。在载脂蛋白E基因缺陷小鼠模型中，葛根素通过激活细胞外信号调节激酶5（ERK5）/Krüppel样转录因子2（KLF2）信号通路抑制体内外单核细胞黏附，从而减少动脉粥样硬化病变［40］。葛根素对人THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞，可以通过miR-7、抑癌基因STK11和AMPK-过氧化物酶体增殖物激活型受体γ（PPARγ）-肝X受体α（LXR-α）-三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）级联通路，促进ABCA1介导的胆固醇外排并降低细胞内胆固醇水平，减少细胞脂质积累［41］。

基于网络药理学，我国学者指出葛根素可以通过多靶点协作调控多种信号通路共同参与到抑制炎症反应的过程，从而治疗动脉粥样硬化［42］。葛根素对氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的人单核细胞白血病细胞-1（THP-1）巨噬细胞，低浓度和高浓度（10、100 μg·mL-1）葛根素均能显著降低细胞凋亡率，下调炎性细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA水平及Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88）、核转录因子-κB（NF-κB）mRNA和蛋白质含量。实验结果表明，葛根素通过下调ox-LDL诱导的THP-1细胞TLR4-NF-κB信号转导通路，进而抑制炎性因子表达，降低动脉粥样硬化的患病风险［43］。

4.4　降血压

葛根的降血压作用一直是研究的热点，其可通过多化合物、多靶点、多途径达到降压作用［44］。葛根素对血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导的高血压大鼠内皮功能障碍和终末期器官损伤具有保护作用，并且可以显著提升磷酸化一氧化氮合成酶（eNOS）Ser1177位点的表达、血管细胞间黏附分子-1

（VCAM-1）、转化生长因子-β1（TGF-β1）和纤连蛋白的表达，从而降低血压和恢复内皮细胞功能［45］。葛根素ip给予自发性高血压大鼠9周后，收缩压和舒张压均下降。该研究发现高剂量葛根素（80 mg·kg-1·d-1）可提高NO和环磷酸鸟苷（cGMP）水平，增加磷酸化eNOS水平，降低AngⅡ 1型受体（AT1）和Caveolin-1（Cav1）水平。表明葛根素能够通过eNOS/cGMP通路降低自发性高血压大鼠的血压，还能缓解高血压造成的心肌损伤、心脏炎症浸润，并且减轻心肌的纤维化程度［46］。

染料木素可显著降低由野百合碱诱导的大鼠血压升高，大鼠动脉血压、右心室收缩压和右心室舒张末期压均呈显著下降；染料木素10、50、100 mg·kg-1均可显著降低大鼠血清中IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、TGF-β的表达；同时，活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平显著降低，而总抗氧化能力（T-AOC）和超氧化物歧化酶（SOD）水平显著提高［47］。另外，大豆苷元和大豆苷也被证明对预防和治疗高血压有很好的效果［48］。

5　降血糖、调血脂

葛根的抗糖尿病作用已经受到广泛认可，葛根及其复方制剂具有降血糖、调血脂、改善糖尿病并发症的作用［49-50］。近年来的大量药理研究表明，葛根素等葛根异黄酮能通过增加葡萄糖摄取量和葡萄糖耐量、改善胰岛素抵抗和保护胰岛β细胞来发挥降血糖作用。涉及胎球蛋白B（Fetuin B）-腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶（Akt）、非受体型酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，包括调节PI3K、Akt、AMPK、PPARγ等多个靶蛋白［51-54］。

葛根异黄酮对肥胖小鼠的糖脂代谢有调节作用，可以显著降低小鼠体质量、体脂含量、降低血液中的三酰甘油、总胆固醇等。葛根素可以抑制脂肪酸合成酶活性，激活AMPK、肉碱酰基转移酶（CAT）和激素敏感脂肪酶（HSL），并通过改善JAK2/STAT3途径中的瘦素信号传导来减少肝脂质化和脂肪变性［55］。大豆苷元可以通过增加AMPK磷酸化和葡萄糖转运载体4（GLUT4）表达，以及促进葡萄糖摄取来提高胰岛素的敏感性［56］。染料木素和染料木苷能够抑制3T3-L1细胞脂肪的脂质积聚，染料木素是极具潜力的抗脂肪增加剂和降脂剂［57］。另有研究表明，3′-羟基葛根素能促进胰岛素抵抗脂肪细胞的葡萄糖利用、抑制游离脂肪酸产生，从而改善胰岛素抵抗，其机制可能与上调PPARγ基因表达有关［58］。

6　缓解骨质疏松

葛根异黄酮可以与人雌激素受体结合而促进成骨细胞增殖，同时抑制破骨细胞分化，对骨质疏松症的防治具有重要意义。葛根提取物对去卵巢大鼠可增加子宫质量和子宫层厚度，血液中骨转换标志物（骨钙素、I型胶原交联C-末端肽、脱氧吡啶啉和吡啶啉）水平显著降低，并且上调ER-α蛋白表达［59］。

最新研究表明，葛根素用无菌生理盐水溶解，按每只小鼠0.025 μg·μL-1行ip可以使去卵巢骨质疏松症小鼠的骨小梁增多、骨髓腔缩小，骨连接增多。葛根素干预后磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）、Foxo1、catalase基因表达显著上调；PTEN、catalase蛋白表达上调，p-Akt蛋白下调，但变化与对照组比较差异不明显。葛根素可能通过介导PTEN-PI3K-Akt信号通路抑制绝经后骨质疏松症［60］。葛根素还可以通过激活丝裂原活化蛋白激酶（ERK1/2）信号通路增强胚胎成骨细胞（MC3T3-E1）I型胶原分泌、细胞ALP活性水平，调控MC3T3-E1细胞的增殖分化程度［61］。染料木素、大豆苷元、大豆苷等也可以抗骨质疏松症［62-63］。

7　抗炎

葛根异黄酮具有明显的体内外抗炎活性，主要通过调节环氧化酶-2（COX-2）、MAPK、NF-κB等信号通路，降低IL-1β、IL-6、iNOS、COX-2、C反应蛋白（CRP）、TNF-α等炎性细胞因子的产生［64-65］。葛根素可以对糖尿病、心血管疾病、癌症等发挥抗炎作用［66-67］。3′-甲氧基新葛根素A和3′-甲氧基新葛根素B被证实可以体外抑制RAW264.7细胞产TNF-α和IL-6，并呈剂量相关性［68］。

8　其他作用

葛根异黄酮还显示出良好神经保护［69］、抗氧化、保护视网膜等作用。ig葛根素28 d，50 mg·kg-1·d-1对链脲佐菌素（STZ）诱导的散发性阿尔茨海默病小鼠（阳性对照药为多奈哌齐）学习记忆损伤有保护作用，可以减轻学习和记忆障碍，同时有效抑制氧化应激［69］。葛根素能透过血脑屏障，对神经系统疾病有保护作用。Wen等［70］报道，葛根素可改善镉诱导的体外线粒体膜电位下降，阻断蛋白激酶1（PINK1）-E3泛素连接酶蛋白和Nip-3样蛋白X（Nix）介导的线粒体自噬，抑制镉诱导的大鼠皮层神经元线粒体质量下降。另外，葛根提取物和葛根中的大豆苷元对脊髓小脑共济失调3型（SCA3）神经元损伤具有修复作用，可通过上调蛋白酶体活性和降低蛋白泛素化、氧化应激、活化caspase-3来挽救这种对蛋白酶体*制剂抑**的敏感性［71］。

葛根异黄酮的具有显著的抗氧化作用，葛根素、大豆苷元、大豆苷均具有清除DPPH、OH•和OOH•自由基的能力［72-73］。在体内和体外实验中，葛根素可以通过MAPK信号通路减少氧化应激诱导的上皮细胞凋亡，从而减轻肾纤维化［74］。此外，葛根素可以调节微小RNA-16-5p/胱天蛋白酶-1（miR-16-5p/CASP1）轴，对高糖诱导的人视网膜内皮细胞损伤具有保护作用［75］。

9　结语

葛根在我国分布广泛，南北方皆有种植，植物资源丰富、产量高。多年来国内外学者对葛根开展了大量研究，发现葛根异黄酮药理活性广、临床疗效确切、作用温和，充分肯定了此类成分的药用价值。同时，葛根作为既是食品又是药品的中药，相关的保健产品种类繁多，应用范围广泛，具有很好的开发前景。

目前，葛根异黄酮类成分在心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、神经系统、雌激素作用、预防骨质疏松以及抗肿瘤等方面的药理作用被广泛研究。但相关研究主要集中在葛根素，其他活性异黄酮类成分的药理作用研究多为类雌激素样，对其他方面药理作用的研究相对较少。另外，葛根异黄酮类成分对肠道菌群影响的报道也很少，任何化合物发挥作用与其生物利用度、所处的体内复杂环境等有关，对于葛根异黄酮类成分影响肠道菌群的研究值得深入探索。

虽然临床上含有葛根的中成药疗效显著，但葛根活性部位的多靶点、多疗效的发掘也是葛根开发研究的重点。保健食品方面，葛根产品大多为产地初级加工品，如葛根粉、葛根淀粉等，葛根异黄酮没有被充分利用。因此，只有通过对葛根异黄酮类成分药理作用的系统研究，才能进一步指导此类成分的合理利用，使葛根更好地造福于人类健康事业。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：陈凯，魏平慧，史琳．葛根异黄酮类成分的药理作用研究进展 [J]. 药物评价研究, 2022, 45(12): 2602-2610 .