随着仿制药一致性评价不断推进、中国药品监管部门正式加入ICH，中国制药企业在美仿制药批文迎来收获期，仿制药出海数量越来越庞大。监管体系与国际接轨，国内外临床试验数据互认，我国医药企业国际化探索已渐入佳境，越来越多的中国药企将在海外市场收获一席之地并获得高额回报。
此前，在各大MNC的2022年财报中，我们已探查到外部环境复杂严峻和新冠疫情持续冲击的境况。（点击阅读《2022MNC业绩详解，多元化成年度主题词！诺和诺德、GSK、BMS、诺华……如何突破发展重围？》）
“寒冬”过后，再临拐点。2023年，艾伯维、诺和诺德、默克等MNC们即将面临药品专利到期的重大挑战。多款曾坐拥数十亿美元销售额的产品，即将失去在美市场的专利独占权，仿制药和生物类似药公司抢夺首仿的盛况也随之而来。转折关键点就在眼前。
如果说，曾经的中国药企“出海”是为了实现梦想，如今，具备自主知识产权的国际化药物正在开始成为企业发展长期战略的标配。站在这一关键之年，众多国内企业看到了“专利悬崖”带来的市场机遇。
多款重磅产品专利到期
在全球销售额前20款原研药中，未来10年有9款专利药都将到期，几乎所有的大型药企都会受到影响。
市场数据显示，仅在美国，未来5年（2022年至2026年）专利到期造成营收损失就将达到1410亿美元，而过去5年的这一数字仅有570亿美元；在欧洲，未来5年专利到期造成的营收损失将达到333亿美元。面对专利悬崖，企业该如何应对？
艾伯维
“药王”修美乐遭遇“群狼环伺”
2023年，艾伯维的重磅产品修美乐Humira（阿达木单抗）美国专利到期。市场预计将有多款修美乐生物类似药登录美国市场，这将给艾伯维带来巨大压力。
在过去的二十年里，“药王”修美乐为艾伯维带来了2000亿美元的收入。艾伯维当年为修美乐树立起坚固的“专利丛林”，经受住了欧洲生物类似药的竞争，延长了在美国的合法垄断权。但今年，艾伯维再也无法阻止多款生物类似药的亮相。
首先，安进研发的修美乐生物类似药Amjevita正式进入美国市场。Amjevita已在2016年获得了FDA的批准，且是FDA首个批准的修美乐生物类似药产品。今年，Amjevita将有六个月的时间来建立市场份额，其他竞争对手的生物类似药将从今年7月开始推出。
接下来，勃林格殷格翰、诺华、欧加隆、辉瑞、晖致、Cohereus和费森尤斯卡比的修美乐生物类似药也将在2023下半年，迎来美国上市的重大机遇。
“药王”还能撑多久？面对巨大的市场海啸，艾伯维的2023年注定是一场大变局。
诺和诺德
利拉鲁肽销售额大幅下滑
今年，诺和诺德的2型糖尿病产品Victoza（利拉鲁肽）的成分专利将于今年在美国和欧洲失效。
长期以来，诺和诺德几乎统治着GLP-1产品领域。2014年，诺和诺德开发的第一代GLP-1类似物利拉鲁肽为新一代*肥药减**的代表，引领了GLP-1*肥药减**的研发浪潮。此外，据诺和诺德最新发布的财报，其糖尿病版块年销售额增长29%，GLP-1类似物在2022年总销售额达1002.35亿丹麦克朗（141.57亿美元）。
事实上，面临市场侵蚀，曾经的一代利拉鲁肽Victoza在2022年前9个月的销售额已经下降20%至89.9亿丹麦克朗（12.7亿美元）。
通过和解协议和Victoza六个月的儿科延期，诺和诺德成功地将仿制药上市时间推迟到2024年。届时，几家主要参与者（Teva、Sandoz Inc.、Pfizer和Mylan Pharmaceuticals Inc.）将推出它们各自的利拉鲁肽仿制药。Viatris还为其仿制候选药提交了新药申请。
强生
Stelara王牌将摘，临近百亿大关
据悉，强生的“自免王牌”Stelara将在2023年9月失去其物质成分专利在美国的独占性。
Stelara是一种同时靶向IL-12和IL-23的单克隆抗体，于2009年首次上市，适应症包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和斑块状银屑病。该产品在2022年前9个月实现了73.4亿美元的全球销售额。
2009年，Stelara首次获FDA批准用于中度至重度斑块型银屑病成人患者。2021年，Stelara销售额达91.34亿美元，同比增长18.5%；2022年该药的销售额为97.23亿美元，与2021年相比略有增加，几近百亿大关。
目前，Stelara生物类似药已处于监管过程的后期阶段。随着入局的药企和创新biotech越来越多，稍热的靶点乃至双抗靶点组合都有数家同时在做，曾经的蓝海已经变成红海。
Amgen于去年11月为其候选药物ABP 654提交了一份简短的生物制剂许可申请（aBLA），并表示打算在5月获得预期批准后，将其用于Stelara的所有已批准适应症，这个上市时间比该成分专利的结尾早了几个月。
其他即将上市的Stelara生物类似药包括Alvotech的AVT04、Celltrion的CT-P43和Formycon AG的FYB202。
辉瑞
明星抗癌药专利到期在即
CDK4/6*制剂抑**已成为乳腺癌治疗的一类重要靶向药物，其中的先行者和佼佼者便是辉瑞的Palbociclib（Ibrance，哌柏西利）。作为全球首个上市的CDK4/6*制剂抑**，2015年2月，辉瑞Ibrance通过加快审评在美国获FDA批准上市，成为全球上市的首个CDK4/6*制剂抑**；2018年7月获NMAP批准在国内上市。
凭借其先发优势，辉瑞Ibrance上市后其全球销售额每年均呈稳定增长，为辉瑞带来相当丰厚的收益，2020年Ibrance销售额突破50亿美元大关，2021年达54.4亿美元。
原研专利已在今年1月10日到期，目前的国内哌柏西利胶囊市场上，辉瑞已经逐步失去“一家独大”局面。
华东、信达领跑千亿多肽赛道
自2014年以来，许多全球年销售额超10亿美元的多肽药物陆续到期，例如兰瑞肽、奥曲肽、格拉替雷、艾塞那肽、利那洛肽等。
除前文提到诺和诺德的利拉鲁肽，将于今年在美国和欧洲失去成分专利，礼来的度拉糖肽、安进的卡非佐米和诺和诺德的索马鲁肽，也将分别于2024年、2025年和2026年专利到期。
事实上，利拉鲁肽中国专利已于2017年到期，目前已有13家国内药企布局研发利拉鲁肽生物类似药/化药仿制药/改良新药，其中进度最快的通化东宝、翰宇药业、华东医药和正大天晴已提交2型糖尿病适应症的上市申请，且华东医药还提交了肥胖适应症的上市申请，也是首个申报利拉鲁肽类似药减肥适应症的。
尽管相较于欧美市场，我国多肽药物市场起步较晚，但随着国内企业多肽药物研发生产和水平的提高，当下国内多肽药物市场呈现出繁荣景象：一方面，已经拥有许多从事多肽药物研发及生产的企业，例如华润双鹤、丽珠集团、翰宇药业、双成药业、诺泰生物等；另一方面，在重磅多肽药物面临专利到期的背景下，国内药企也已竞相涌入研发相关仿制药。
这意味着，目前多肽仿制药企和CDMO公司迎来了巨大的发展机遇，国内多肽药物市场将大幅扩容。
在GLP-1创新药方面，据Insight数据库显示，国内已有 6 款国产药物处于Ⅲ期临床，包括信达生物Mazdutide（IBI362）、银诺医药苏帕鲁肽、派格生物PB-119 等，适应症以2型糖尿病和肥胖为主。
其中，信达Mazdutide是从礼来引进的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂。II期临床研究数据显示，Mazdutide 6.0mg连续使用24周后，体重下降11.57%；且与安慰剂相比，可带来12.6%的体重降幅，已超过司美格鲁肽68周的注射效果。
此外，石药集团、恒瑞医药、华东医药企业等也有GLP-1药物处于Ⅱ期临床阶段。
值得一提的是，华东医药针对肥胖或超重适应症的利拉鲁肽注射液上市许可申请已获国家药监局受理，有望成为国内首款获批减肥适应症的GLP-1激动剂，填补市场空白。
随着重磅多肽药物专利陆续到期，无论多肽仿制药企，还是CDMO公司，当下都已迎来发展的关键节点。
齐鲁、石药争夺哌柏西利片首仿
辉瑞Ibrance上市后其全球销售额每年均呈稳定增长，为辉瑞带来相当丰厚的收益，2020年Ibrance销售额突破50亿美元大关，2021年达54.4亿美元。
目前，国内获批的哌柏西利仅胶囊剂型，齐鲁、正大天晴、科伦、重庆药友制药、豪森、先声药业等多家本土药企也陆续递交了上市申请，其中国内首仿由齐鲁制药拿下，2020年12月获得3个品规的批文；后江苏豪森、江西山香药业等2家企业陆续获得生产批文。
齐鲁制药自拿下哌柏西利胶囊的首仿后，也递交了哌柏西利片的上市申请，并于2022年4月获CDE受理。
石药欧意紧随其后。2022年12月24日，CDE官宣已受理了其4类仿制化药哌柏西利片上市申请。
截至目前，国内共有5款CDK4/6*制剂抑**获批上市，即辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、恒瑞医药自主研发的达尔西利、先声药业引进的曲拉西利和诺华的瑞波西利。据公开资料整理，国内已有40多家企业布局了CDK4/6*制剂抑**赛道，正大天晴、贝达药业等多家知名企业均已入场，市场红海在即。
尽管目前国内尚未有企业对哌柏西利相关专利权无效挑战成功，但距离原研专利过期也不算太久。后续，仿制药的上市势必对其市场造成冲击，可以预见到时该产品市场竞争一片腥风血雨。不过这也将惠及更多患者，为患者提供更多的选择。
2022年颁布的《“十四五”医药工业发展规划》提出，中国医药要不断走向深层次国际化——医药出口额保持增长，培育一批世界知名品牌，形成一批研发生产全球化布局、国际销售比重高的大型制药企业。中国的仿制药出海之路虽然依旧漫漫，但未来可期。锚定新稳态，融注新动能，疫后全球大变局，开启中国医药经济进入新阶段，这是守正创新、勇毅前行的新时代，也是凝心聚力、乘风共进的新起点。2023年2月19~21日，由国家药品监督管理局南方医药研究所主办、《医药经济报》承办的“第三十四届全国医药经济信息发布会”将在珠海隆重举行，让我们共同关注院内外市场高质量发展新机遇。