2022年是不平凡的一年，不久前，小女孩Emily发布了打卡照，在接受CAR-T细胞治疗后已经无癌生存10年，每一年，Emily每年都会发一张打卡照片,向全世界宣告自己又平安的走过一年。十年已过，Emily依旧健康的活着，如今她已经是一位17岁的花季少女，治愈之后，她过上了正常的生活，而10年前的她正在与癌症作斗争。

2022年，距离美国首款CAR-T产品Kymriah上市已经过去5年，Kymriah的横空出世，为早些年摇摆的细胞与基因治疗行业注入了一针强心剂；2022年，中国的细胞与基因治疗企业如雨后春笋般的涌现出来，截止当前，已经通过国家药品监督管理局批准进入临床试验的CGT产品达到了88个。在刚过去的2021年，中国CGT行业融资已超百亿，且继续保持较高的年复合增长率。就在今年5月份，国家发改委发布了首部生物经济五年规划《“十四五”生物经济发展规划》，明确提出要发展基因诊断、干细胞治疗、免疫细胞治疗等前沿生物技术。

如果把细胞与基因治疗行业比作一艘大船，那显然这艘大船正在被推动着全速前进，企业就好比围绕着这艘大船的一艘艘小船，在时代的浪潮中努力前进，幸运的是我们就是这些小船的掌舵者。

如何能够让企业这艘小船顺利扬帆起航，是我们细胞与基因治疗行业的从业者面对的问题。

在一个企业里，有人力资源、财务、采购、研发、生产、质量管理、销售、运营管理等不同部门，正如一艘船上也有船长、轮机长、水手、机工、厨师、事务员等，岗位分工不同，但是目标是一致的。对于企业来说，目标就是“做出质量好的产品或提供好的服务，把它卖出去”。聚焦到生产部门里的工艺改进部，我们的目标就是设计出好的工艺，使工艺能够保证企业可以持续稳定的生产出高质量的产品。

如何生产出高质量的产品，是关乎企业生死存亡的问题，也是我们细胞与基因治疗行业的从业者面对的问题。

制造企业对产品质量的理解经历过三个阶段，理念从“质量源于检测”到“质量源于生产”再到“质量源于设计”，虽然只有两个字的区别但是意思截然不同。“质量源于检测”理念存在的问题是生产出的产品在检测之前质量是未知的，结果不符合标准就只能报废；“质量源于生产”理念有所进步，在生产过程中通过控制一定的参数来控制质量，但是由于缺乏对产品的全面理解，控制往往是片面的；“质量源于设计”理念最早开始由美国FDA在药品管理中引入，后来被ICH机构纳入其质量管理体系中，与前面理念不同的是，在产品开发初期就对它的质量有全面的理解，从产品的QTPP（目标产品质量概况）出发，找出CQA（关键质量属性），通过风险分析，确定CPP（关键工艺参数）及CMA（关键的物料属性），在产品生产中去实时监控他们，那得到产品质量就是可控的。这个理念在我们的细胞与基因治疗行业尤为重要，因为与传统药品不同的是，我们提供的是“活”的细胞，对环境尤为敏感，理解不当、控制不当细胞的质量就会参差不齐。

举个例子，例如我们的间充质干细胞产品，首先QTPP就包括细胞的治疗适应症、剂型、剂量、给药方式、鉴别、纯度、杂质、效价等产品属性及质量属性，基于风险分析，质量属性中外观（可见异物）、鉴别及纯度（细胞表面标记表达）、杂质（起始原材料杂质、工艺残留杂质）、效价（功能活性）等可能是CQA，再通过风险分析确定影响CQA的工艺参数和物料属性中哪些是CPP、CMA，例如细胞的培养时间可能影响细胞的纯度、效价，那它就是CPP，在生产中通过控制细胞的培养时间就可以保持细胞的活性、减少细胞的死亡，从而保证我们细胞的质量，当然，我们对产品CQA、CPP以及CMA的理解也是随着产品的工艺开发不断修正的。

这个例子可能有点枯燥，再举个日常的例子，例如我们要做一款蛋糕，那我们就要开始设计，主要是给谁吃？蛋糕的形状是圆形还是方形？是长的还是短的？是甜一些还是淡一些？口感是柔软一点还是结实一点？设计好了之后，那就要确定哪些是关键的质量属性，甜度和口感可能会直接影响到我这个蛋糕有没有人吃，它们就是关键的。接下来就要考虑了，我们要买什么样品质的鸡蛋口感才会好？我要加多少的糖才会甜度合适？等等，这些都需要去验证，甚至有些因素会存在交互作用。验证完了之后，那我们就按照我们的条件去控制就能够生产出品质好且口感均一的蛋糕了，这就是对于“质量源于设计”简单的理解。

“质量源于设计”的理念对于我们来讲还有一个重要的意义，由于对产品深入的理解，在工艺参数变更或者物料变更的时候我们可以基于风险分析的方法去做质量可比性研究，而不是千篇一律的去把所有的检测都做一遍。

在理解了“质量源于设计”的理念对产品质量的重要性之后，我们必须把这个理念融入到我们的产品设计里，这是研发、生产、销售端都要考虑的问题。

从产品研发端考虑，如果我们想去治疗某一个适应症，那就需要去了解这个疾病的机理，了解治疗机制，从而选择合适的细胞，运用国际先进的技术、方法，研究是否需要对细胞做改造？是否要对细胞做不同技术的联合治疗或者与其他产品的联合治疗？产品是否存在差异化？是否要做源头创新？这些都是在产品设计时就要考虑的问题。

不仅是研发端，销售端其实也需要考虑产品设计的问题，目标人群的诉求是什么？在未来面对潜在客户的时候如何能够把我们产品的核心质量体现出来？产品设计的目的是缓解症状还是治疗疾病？还是只是能减轻痛苦？能不能够在治疗的同时还能减轻治疗带来的疼痛？这些问题都非常关键，也决定着我们的产品设计。

在一个好的产品被设计研发出来后，那就需要把这个产品生产出来，而生产出来的前提是稳健的工艺。前面我们讨论了间充质干细胞的产品，虽然很多企业都生产这个细胞，但是工艺是千差万别的，用贴壁培养工艺还是悬浮培养工艺？用手工的工艺还是自动化的工艺？用开放式的工艺还是密闭式工艺？培养的条件是什么？细胞借助什么来贴壁？细胞怎么收集？工艺参数是多少？等等，这些都是在工艺转化时需要考虑的问题，甚至是在产品设计时就需要考虑的问题，这就需要搭建工艺转化平台，把这些问题研究透彻，建立先进工艺储备，运用QBD的理念、科学合理的DOE实验设计方法，缩短工艺转化周期。这样做的好处是当你最早开始建立一个工艺的时候可能需要一年，但是后续再建立一个类似工艺的时候可能就只需要半年，这样不仅可以显著缩短产品的研发周期，同时还降低了人员、资金等成本投入，这对于企业来讲是非常有意义的。

所以，我们要清晰的认识到，产品质量是设计出来的，是要通过工艺控制来实现的。

对于工艺改进部来说，一方面，企业要生存下去，就需要我们对现有的产品工艺做改进、做优化，加深对产品质量的理解，降低生产及验证成本，提高生产效率；另一方面，企业还要发展，就需要我们搭建工艺转化平台，让未来研发出的产品能够快速的转化，缩短转化周期。因此，我们的使命就是着眼现在，布局未来，提升企业的核心竞争力。

作者：北科生物制备中心工艺改进组 储王龙