大家好~阅读文章前求求大家点下“关注”，我们可以一起讨论哦~为了回馈您的支持，我将马不停蹄连夜为您更新优质内容。

文 | 小王加薪

编辑 | 小王加薪

前言

从氮杂基合成功能化氮杂基的研究很少，在这里，我们报道了使用乙酸乙酯和CPME作为环保溶剂的2-azetines，其安全和可持续的连续流动加氢。

另外还公开了对加氢敏感的附加*能官**团的2-azetines的内环双键的化学选择性饱和。

此外，该方案已成功地与底物的连续流动制备相结合，通过伸缩的多步骤方法获得生物相关的氮杂啶。

接下来，小王将为大家讲述在这一过程中，乙酸乙酯和CPME所充当的角色。

氮杂环中制备氮杂啶备受关注

饱和四元氮杂环，即氮杂啶，在药物化学中有着深远的意义，氮杂啶环可以在几种具有广泛活性的生物相关化合物中发现，而刚性和环的小尺寸已被披露为有利的物理化学性质的来源。

这种氮杂环的合成通常通过两种主要方法实现，如氮杂基嘌呤可以通过无环前体的环化或环加成反应得到。

另外，可以通过预形成环的功能化，或通过1-氮杂环丁烷的菌株释放转化，来制备密集功能化的氮杂啶。

在这种情况下，很少有人关注从氮杂环中制备氮杂啶，氮化嘌呤的化学研究非常不发达，但其在有机合成中的应用近年来备受关注。

2014年Hodgson报道了n - boc -2-锂-2-azetine的简单制备，及其从n - boc -3-甲氧基azetine转化为n - boc -2取代的azetines。

随后，Didier报道了用一锅多步法从3-o - n - boc -azetidine制备2,3-二取代2-azetines的研究。

值得一提的是，在催化下，随后的氢还原产生了具有挑战性的2功能化氮杂啶。

因此，2-氮杂啶是氮杂啶的有价值的前体，但在文献中很少找到相关信息，最近一篇文章，报道了从市售的n - boc -3-碘氮杂替丁开始，用连续流法制备2-取代氮杂丁的高产方法。

考虑到这些结果，开发一种可持续的、安全的、选择性的方案就很有必要了，以使这些不饱和氮杂环在通往有价值的2功能化氮杂啶的过程中加氢，否则α-锂化-亲电诱捕方法很难从未取代的N-Boc氮杂啶中获得。

常见的间歇加氢方案存在一些危害和缺点，例如，这些策略需要使用氢气，特定的反应器，并且通常是高压灭菌器条件。

其次，双键加氢是放热反应，一般需要高效的热交换，特别是大规模转化，为了克服这些限制，可以利用连续流动条件下的加氢。

在这种方法中，试剂溶液和氢气通过固定的金属催化剂筒，随后可以收集产物。

值得一提的是，使用可重复使用的催化剂盒大大减少了催化剂的处理量，并且可以多次再生，直到催化活性大幅损失。

在密闭空间中生成和使用氢气可以克服与气液转换相关的安全问题，使流动协议对工业应用具有吸引力。

考虑到这些方面，我们使用ThalesNano H-Cube®Pro装置研究了2-azetines的流动加氢，还探索了通过调整反应参数来克服化学选择性问题的可能性。

氮化嘌呤氢化的一般程序

本研究中使用的所有氮杂汀均按照文献报道的程序制备，采用不锈钢微流控系统进行了氮化氮的连续流合成，使用配备气密注射器的Harvard PHD 2000注射泵将试剂溶液注入流动系统。

连续流动加氢反应在H-Cube®Pro装置上进行，采用密封的10%Pd/C催化剂。

在Agilent 500光谱仪或Varian Mercury 300光谱仪(282 MHz用于19F)上记录NMR光谱，化学位移以ppm为单位报道，残余溶剂信号作为TMS的内标。

尽可能采用HSQC和COSY联合实验对共振进行明确的赋值，红外光谱用PerkinElmer 283光谱仪登记。

高分辨率质谱实验在Agilent 6530精确质量Q-TOF仪上进行，使用荧光指示剂F-254在0.25 mm预涂硅胶厚板。

将azetine 溶液在AcOEt中注射到H-Cube®Pro 设备上，配备10%Pd/C cartridge，流速为0.5 mL/min。

在完全吸入试剂溶液后，以相同的流速对AcOEt进行熔炼，收集所得溶液45分钟。每次反应后，用氢氧化钠(MeOH)洗涤药筒20分钟。

溶剂在减压下蒸发，得到补充资料中每一项所描述的所需产品。

用于制备azetine 20的微流控系统由2个不锈钢t形微混合器、2个不锈钢微管反应器和3个预冷装置组成。

使用新鲜蒸馏的CPME，用冷却浴对流动微反应器进行冷却，将1- boc -3-碘唑替丁溶液和二异丙酰胺锂溶液分别注入M1，将溶液推过R1 ，然后引入M2，与3-三氟甲基苯甲醛溶液混合。

所得溶液通过R2，达到稳态状态后，在装有10毫升水的小瓶中收集1分钟。

取上层有机相，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并按照一般程序直接将注入H-Cube®Pro仪器。

如补充资料中所述，用柱层析纯化Azetidine 20，将氮杂啶20溶于1 mL二氯甲烷/三氟乙酸混合物中，室温搅拌反应24 h。

将溶液在减压下浓缩，得到2-羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)氮杂丁-1-三氟乙酸铵，无需进一步纯化。

实验中使用环保溶剂所产生的现象

在本研究的起点，我们使用配备10% Pd/C CatCart®滤芯的H-Cube Pro装置研究了2-azetine 1a的连续流加氢，并重点研究了环保型溶剂的使用。

我们首先观察到在室温下，以0.1 M的1a溶液，1 bar的H2压力和0.5 mL/min的流速，以67%的产率形成所需的产物2a。

使用更稀释的1a溶液，转化率更高，证明稀释等级影响很大。

这是合理的，因为药筒在极短的反应时间内催化反应的有效能力。

考虑到Pd/C墨盒的空隙体积，反应时间约为8s，使用0.004 M和0.013 M的1a溶液可以完全转化为azetidine 2a。

我们进一步探索了在更高浓度、更高温度和氢气压力下的反应，令我们高兴的是，我们观察到的完整形成2使用0.02解决方案1 40°C和15条的H2。

同样的，完整转换时观察到全球统一作为反应溶剂。

不幸的是，降低转换时观察到的1 0.1解决方案AcOEt转换在15块H2在40°C，尽管室温和低氢压力确保定量转化为2a, 40°C和15 bar的H2被确定为保证生产率和可持续性的最佳反应条件。

此外，使用H-cube系统可以在不影响操作人员安全的情况下使用更高的氢气压力，在优化的条件下，我们利用功能化2-azetines库探索了反应范围。

首先，选择取代的2-羟基甲基-2-azetines在加氢的过程中得到带氮杂环的β-氨基醇，令人高兴的是，该流程有效地处理了N-Boc-2-(羟基二苯基甲基)azetine，在苯基取代基的对位上含有氟、氯和甲基取代基，几乎可以定量地提供产品。

以同样的方式，几种2-二烷基羟甲基-2-azetines可以有效地氢化成相应的饱和产物2e-h。

值得注意的是，该方法制备了化合物2f，其中两个氮杂环通过C2-C3连接，作为一个罕见的应变体系的例子。

2,3-二取代-2-azetine和未取代的2-azetine可以完全还原得到相应的产物2i、2j和2k，产率也很好。

带有立体中心的氮化嘌呤的使用需要单独讨论，当2-取代-2-azetines 1l-q反应时，相应的产物为具有可变非对映选择性的立体异构体混合物。

这些结果可以通过考虑羟基和其他*能官**团与钯催化剂的配位来解释，正如Didier先前描述的那样，用于还原2,3-二取代氮杂化。

结果表明，在叔羰基片段上带有一个三氟甲基和一个苯基的氮杂啶21可以作为一个单一的非对映异构体得到。

接着，氮杂啶20被有效氢化，产物的非对映比为70:30，叔甲醇碳上含有芳基和脂肪取代基的2-氮基也被还原，得到非对映比约为80:20的化合物2m和2n。

还原过程的非对映选择性较差，得到非对映比为60:40的2-叠氮二基-2-苯基四氢呋喃2p，含有磺酰胺基团的azetidine 2q具有良好的非对映选择性，这表明氮原子可能与钯配位并影响非对映选择性。

氮基环的化学选择性氢化现象

接下来，我们研究了在取代基上安装敏感*能官**团的情况下，氮基环的化学选择性氢化。

最初，azetine 1r附加一个外环c双键dc键在方案4的优化条件下进行反应，正如预期的那样，我们观察到两个双键都被完全还原。

使用更浓的1r溶液和较温和的加氢条件，在不可分离的混合物中产生了azetidine 2r，其产物是由内环或外环双键和起始azetine 1r的完全还原产生的。

虽然单双键的化学选择性加氢极具挑战性，但结果表明，azetine 1r的氨基甲酸乙酯双键的加氢略优于外环键的还原。

在优化条件下，azetine 1s与二甲苯基硅基在C2上的反应产生复杂的混合物，无法检测到预期的产物。

然而，通过在较温和的条件下降低氢压力和温度，我们能够以96%的收率得到氮化吡啶2s。

反过来，在室温下使用1 bar的H2压力，在保留安装在芳环上的硝基的同时，可以化学选择性地进行氮化吡啶1t环的加氢。

双键和硝基的完全还原是在更高的H2压力和更稀释的1t AcOEt溶液下实现的，导致苯胺5的产率非常高。

另一方面，在标准条件下处理1t(方案2)导致产物2t和5的混合物。

同样研究了含溴化芳香环的azetine 1u的转化，因为可以设想这些底物的去卤化过程。

在这种情况下，在1 bar H2和环境温度下，从1u的稀释溶液中以良好的选择性获得所需的卤化产物2u，而在更高的温度和压力下，脱溴过程被评估为具有竞争性，导致2u和2a的混合物。

同样，azetine 1v可以选择性地还原为azetidine 2v，避免羟基功能的脱保护。

苯基氧基的氢解可以在更困难的条件下实现，在起始乙醇溶液通过系统三次后直接从1v生成产物6。

通过比较实验1H NMR谱与硅计算的谱，确定了6的相对构型，在进行几何优化后，采用DFT-GIAO方法计算6cis和6trans的核磁共振磁性能。

利用水平的化学位移值δ和理论水平计算的自旋耦合常数J，在MestreNova中组装了6cis和6trans的预测光谱。

结果表明，安装在氮杂啶2v环丁烷片段上的两个羟基最有可能是顺式关系，因为化合物6的实验1H NMR分析与6cis的预测光谱几乎重合。

相对于分配给与仲碳相连的质子的信号，预测6cis与实验光谱之间的一致性很好。

反过来，计算出6trans的去屏蔽率约为0.75 ppm。这些结果还有助于阐明1v形成反应的立体化学结果。

根据我们报道的方法，将市售的3-碘唑替丁经LDA处理，然后用亲电试剂捕获，在连续流中合成Azetine 1v。

因此，该反应被认为具有优异的非对映选择性，有利于由瞬态2-锂氮杂汀7攻击3-苯氧基环丁酮的较少阻碍面产生的产物。

最后，我们探索了两种连续流动过程的结合，用于形成氮化嘌呤和随后的氢化，避免中间纯化步骤。

为此，我们重点制备了2-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)氮啶-1-羧酸20叔丁基，作为具有抗肥胖活性的药学相关的氮啶-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲醇的前体。

根据所报道的工艺流程，第一步多步连续流工艺采用环保CPME作为单溶剂，由3-碘氮替丁和间三氟甲基苯甲醛合成暂态氮替丁20。

出口溶液被收集在一个装有水的容器中淬火，取所得有机相，在无水硫酸钠上干燥，过滤后进入H-cube系统。

然后用柱层析法纯化反应产物，得到氮杂啶20，收率为77%，最后，我们从n - boc -3-碘氮杂替丁开始，分三步以75%的总收率对三氟乙酸氮杂啶盐8进行boc脱保护。

结语

总之，本文用ThalesNano H-Cube®Pro装置对以乙酸乙酯和CPME作为环保溶剂2-azetines进行连续流动加氢以获得功能化的azetidine。

乙酸乙酯和CPME作为环保溶剂，对反应进行了优化。

因此，一系列不同功能化的氮杂啶，包括一个广泛的应变β-氨基醇库，可以从它们的不饱和前体中以优异的收率制备。

此外，还公开了具有对氢化敏感的附加基团的2-氮化嘌呤的内环双键的化学选择性饱和。

最后，我们能够结合两种连续流动工艺来制备2-氮杂苷和随后的氢化，提供药学上相关的氮杂苷前体，避免了中间纯化步骤，并使用CPME作为整个制造过程的唯一溶剂。

我们的实验室正在进行进一步的研究，以开发可持续的制备应变氮胞环的过程，并将在适当的时候提出。