多项研究表明，男性有兴趣与他们的伴侣分担节育责任。但到目前为止，男性只有两种有效的节育选择：男用避孕套和输精管结扎术。然而，避孕套作为一次性节育用品，其节育失败率相对略高。输精管结扎术作为一种外科手术，被认为是男性绝育的一种永久性形式。虽然输精管切除术可以逆转，但逆转手术费用昂贵且并不总是成功的。因此，男性需要一种有效、持久但可逆的避孕药，
几十年来，科学家们一直在努力开发有效的男性口服避孕药，但市场上尚无被批准的男性避孕药。目前，男性口服避孕药有两个主要研究领域：激素类和非激素类。
在有生育能力的男性中，*丸睾**中不断产生新的精子细胞。这个过程是由激素睾酮触发的。激素类避孕研究的目标就是找到一种可以暂时阻断睾酮作用的方法，使*丸睾**停止产生健康的精子细胞。然而，睾酮水平降低可能会引发抑郁、体重增加和性欲下降等副作用。
（来源：DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.036）
当然，目前市面上的女性避孕药同样是使用激素来扰乱月经周期，其所带来的副作用包括凝血风险。但由于女性在没有避孕的情况下可能会导致怀孕，因此风险计算有所不同。
2022 年 3 月，在美国化学学会（ACS）的春季会议上，来自明尼苏达大学Gunda Georg 博士领导的研究团队报告了一种非激素男性避孕药，可以有效防止小鼠怀孕，且目前没有明显的副作用。
为了开发这种非激素男性避孕药，研究人员针对一种称为视黄酸受体 α （RAR-α）的蛋白质。这种蛋白质是核受体超家族视黄酸受体的重要成员之一，参与调控细胞分化、增殖、凋亡、胚胎发育、视觉形成、新陈代谢等多种生命活动过程。
（RAR-α 蛋白结构）
在雄性小鼠中敲除 RAR-α 基因使它们不育，没有任何明显的副作用。已经有科学家开发出一种口服化合物，可以抑制 RAR 家族的所有三个成员（RAR-α、-β 和 -γ）并导致雄性小鼠可逆的不育，但 Georg 的团队和合作者想要找到一种药物特异于 RAR-α，不太可能引起副作用。
因此，研究人员仔细检查了与视黄酸结合的 RAR-α、-β 和 -γ 的晶体结构，确定了这三种受体与其共同配体结合方式的结构差异。利用这些信息，他们设计并合成了大约 100 种化合物，并评估了它们选择性抑制细胞中 RAR-α 的能力。最终发现了一种名为 YCT529 的化合物，它对 RAR-α 的抑制作用几乎是 RAR-β 和 -γ 的 500 倍。
（YCT529 结构）
当给雄性小鼠口服 4 周时，YCT529 显著减少了精子数量，并且在交配试验中预防怀孕的效果达到了 99%。研究人员监测了体重、食欲和整体活动，没有发现明显的不利影响，当然，老鼠不能报告头痛或情绪变化等副作用。小鼠在停止接受该化合物后 4-6 周可以再次生下幼崽。
据 Georg 称，YCT529 将于 2022 年第三或第四季度开始在人体临床试验中进行测试。“因为很难预测在动物研究中看起来不错的化合物是否也会在人体试验中取得成功，目前，我们也正在探索其他化合物，”她说。为了识别这些下一代化合物，研究人员正在修改现有化合物并测试新的结构支架。他们希望他们的努力最终将实现难以捉摸的口服男性避孕药。
