我们爱劳拉！我们爱安吉丽娜•朱莉！

劳拉是世界著名动作冒险游戏《古墓丽影》系列的女主角，其丰富的野外求生技能、性感火辣的身材深受玩家的喜爱，是世界最有魅力的游戏女主角之一。随着游戏系列的不断发展，劳拉的形象也时常得到改变，她也被打造出电影、漫画、小说以及一系列动画短片等各种角色样貌。

2001年由著名影星安吉丽娜·朱莉主演的同名电脑游戏改编的电影《古墓丽影》上映，电影主要讲述劳拉的父亲曾跟她提到一个叫作光明会的神秘组织，这个组织一直在寻找一具古钟，这具古钟是打开时间和空间的钥匙，于是劳拉为了找到古钟开启了神奇之旅。

在电影里，劳拉战胜了重重困难，最终拯救了天下苍生，成为全球范围内深入人心的经典形象，安吉丽娜·朱莉也藉此成为全球偶像。

小编今天给大家介绍的抗癌利器，也像劳拉一样厉害无比；最有意思的是，它和这个经典形象的名字相同，我们将它翻译为劳拉替尼（Lorlatinib）。

1肺癌与ALK阳性

肺癌是全球癌症的主要死亡原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌患者的85%。在NSCLC患者中，ALK阳性的比例大约为3%~5%，东方人群约为4.1%，欧美人群约为2.5%，中国高达5.3%。

有回顾性研究表明中国患者人群不吸烟患者ALK阳性的比例达到11.6%，EGFR/KRAS均野生的不吸烟患者ALK阳性比例高达42.8%。

2FDA批准的ALK*制剂抑**

克唑替尼是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向药物，治疗后ORR可达到60%以上，PFS可达8~10个月，2011年8月26日被FDA批准治疗ALK阳性晚期NSCLC，是肿瘤药物史上开发速度最快的药物之一，并迅速成为ALK阳性NSCLC患者的标准用药。

不过大多数ALK阳性NSCLC患者在使用克唑替尼1年后会产生耐药，发生肿瘤脑转移的患者也非常多见，而克唑替尼透过血脑屏障发挥作用的能力较弱。寻找ALK*制剂抑**耐药机制，发掘新的ALK靶向治疗药物成为研发热点。

克唑替尼之后，FDA又先后批准了3款ALK*制剂抑**上市（表1），为克唑替尼耐药的ALK阳性患者提供了新的用药选择。

表1 FDA批准的ALK*制剂抑**

3劳拉替尼的前世今生

Lorlatinib（劳拉替尼）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1*制剂抑**，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK*制剂抑**。

Lorlatinib的III期临床试验CROWN研究于2017年初开始招募患者，目前处于临床招募阶段。

图1 Lorlatinib化学结构式

2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1*制剂抑**Lorlatinib被FDA授予突破*药性**物资格，用于既往接受过一种或多种ALK*制剂抑**治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据。

根据辉瑞在ASCO2016年会上公布的数据，该研究入组了既往接受一种或多种ALK*制剂抑**治疗后病情进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者，在41例患者接受Lorlatinib治疗的ALK阳性患者中总应答率为46%，3例患者实现完全应答，16例患者实现部分应答，中位PFS为11.4个月。

研究显示，比起现有的ALK*制剂抑**，Lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼耐药的EML4-ALK突变类型（典型如G1202R突变）。

Lorlatinib对ALK突变的脑转移患者显示了很好的疗效（ORR为31%），在100mg qd剂量时，进行血浆和脑脊液药物浓度对比，发现Lorlatinib能够穿过血脑屏障，脑脊液药物浓度很高，脑脊液/血浆浓度比在61%~90%。剂量爬坡研究确定了Lorlatinib 100mg qd可以耐受。

在ESMO 2017年会上报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的结果，来源于Lorlatinib的Ⅱ期临床试验部分数据：

47例ROS1阳性NSCLC患者接受Lorlatinib治疗，100mg每天一次，其中25例患者合并脑转移，34例患者既往接受过克唑替尼治疗。总有效率为36%，一年无进展生存概率48%，有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月，颅内有效率为56%。

从试验结果看出，Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的疗效不算突出，但对于脑转移患者的疗效相当不错。

2017年10月17日，辉瑞公司在WCLC2017大会上公布了Lorlatinib的Ⅱ期临床试验完整数据（见表2）。

• 对于ALK阳性的初治NSCLC患者，ORR高达90%，颅内ORR达到了75%；

• 对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼治疗的患者，ORR为69%，颅内ORR达到了68%；

• 对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼以外的其它ALK*制剂抑**治疗的患者，ORR为33%，颅内ORR达到了42%；

• 对于ALK阳性且先前接受过2-3种ALK*制剂抑**治疗的患者，ORR为39%，颅内ORR达到了48%；

• 对于ROS1阳性的经治患者，ORR为36%，颅内ORR达到了56%。

实验结果显示该药物在治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期NSCLC患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。

表2 Lorlatinib的Ⅱ期临床试验结果（数据出自Pfizer官网）

2018年2月12日，辉瑞宣布FDA受理了lorlatinib用于治疗既往接受过至少一种ALK*制剂抑**的转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者的上市申请，并授予了优先审评资格。lorlatinib预计在今年8月可获批上市。让我们为ALK钻石突变的病友们欢呼吧，期待这款神药早日获批！

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