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Abstract 8506：LUME-Meso研究的总生存（OS）结果报道：尼达尼布（N）+培美曲塞/顺铂（PEM/CIS）对比安慰剂（P）+ PEM/CIS用于恶性胸膜间皮瘤（MPM）的首初化疗
背景: LUME-Meso是一个II / III期，双盲，随机对照研究。N通过抑制VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1-3、Src和Abl激酶靶向治疗MPM。II期临床试验数据的初步分析表明N可改善无进展生存期（PFS; HR= 0.56; 95％CI：0.34-0.91; P = 0.017）。这里报道II期研究成熟的总生存和更新的PFS结果。
方法：研究入组不可切除的MPM（ECOG PS 0-1），根据组织学类型（上皮样/双相）分层，随机1：1分配接受≤6个周期PEM（500 mg/m2）/ CIS（75mg/m2）第1天+ N或P（200mg bid，第2-21天）治疗，然后接受N或P单药维持治疗，直至进展或出现毒性反应。主要终点是PFS。根据预定的设定，分析OS和更新的PFS。
结果：87例患者随机分配（N = 44，P = 43）。N治疗相对P治疗有OS获益（HR = 0.77;95％CI 0.46-1.29; P = 0.319; OS事件数为62 [71％]）。上皮样患者获益更多（HR = 0.70; 95％CI 0.40-1.21; p = 0.197），中位OS延长5.4个月（N 组，mOS [95％CI]：20.6 [16.2-28.8] vs P 组，mOS [95％CI]：15.2[12.2-23.6] ）。更新的PFS结果为HR = 0.54; 95％CI 0.33-0.87;p = 0.010；结果也显示上皮样患者的获益更多（HR = 0.49; 95％CI0.30-0.82; p = 0.006），mPFS延长为4.0个月（N组，mPFS [95％CI]：9.7[7.2-12.4]；P组，mPFS [95％CI]：5.7 [5.5-7.0] ）。N治疗组还观察到患者最大肺活量，客观反应率和反应持续时间的改善。药物相关的不良事件（AE）发生率，N组和P组分别为97.7％和97.6％。观察到的≥3级的AEs包括中性粒细胞减少（27.3％vs 4.9％），ALT升高（11.4％ vs 0），GGT升高（6.8％ vs 0），腹泻（6.8％vs 0）。因不良事件导致治疗停止的患者，N组和P组分别有3例（6.8％）和7例（17.1％）。
结论：成熟的II 期OS数据显示，标准一线治疗联合N可以显著改善OS。更新的PFS确认了进一步确认了研究的主要终点；AEs是可控的。在具有上皮样组织学的患者中观察到最大的临床获益。N上皮样进展期MPM获得20.6个月的中位生存，这在MPM试验中是前所未有的。III期试验正在积极招募患者。临床试验信息：NCT01907100。
点评：
恶性胸膜间皮瘤（Malignant pleural mesothelioma, MPM）是一类较为少见的原发于胸膜间皮组织的胸膜肿瘤，该病预后极差，确诊后中位生存时间约6-12月，5年生存率小于5%[1]。对于不可切除的MPM，化疗是主要的治疗方式，顺铂（Cisplatin，CIS）联合培美曲塞（Pemetrexed，PEM）方案的化疗，是目前MPM的标准一线化疗[2]，可以延长患者生存期，改善预后。然而，即使接受了CIS联合PEM的化疗，MPM患者的中位生存期仅为12.1月[2]。
近年来，恶性胸膜间皮瘤的治疗进展较少，多种药物在胸膜间皮瘤的治疗方面进行了相关临床研究，主要集中在三个方面：1，免疫治疗，2、靶向治疗，3、基因治疗。2016年发表在Lancet的MAPS研究表明，贝伐单抗联合培美曲塞及顺铂的治疗，可以延长MPM患者中位生存期2.7月（mOS 18.8月 vs 16.1月，P=0.012）[3]，该研究表明，化疗联合抗血管生成药物，可能是MPM的一种新的治疗选择。
尼达尼布(Vargatef Ⓡ; BIBF 1120)是一种口服的多靶点的酪氨酸激酶*制剂抑**，其主要靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、PDGFR-α&β等，阻断相应下游信号通路，产生抗血管生成的作用，进而起到抗肿瘤效果，因此，尼达尼布也被称之为三重抗血管酪氨酸激酶*制剂抑**。目前尼达尼布在肿瘤领域获得的适应症：尼达尼布联合多西他赛用于治疗一线化疗后进展的非小细胞肺腺癌患者[4]。恶性胸膜间皮瘤形成过程中，涉及的VEGF、FGF、PGF以及Src和Abl多条信号通路，因此，尼达尼布对于恶性胸膜间皮瘤可能具有一定的疗效。针对恶性胸膜间皮瘤，设计了LUME-Meso研究。
LUME-Meso研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验的II期结果[5]，该研究同MAPS研究的思路相同，均是在标准一线化疗的基础上，联合或不联合抗血管生成的药物，评估抗血管生成是否能够提高标准一线化疗对于MPM的疗效。根据会议报道的LUME-Meso研究II 期结果显示，尼达尼布联合标准化疗方案，可以使得疾病进展的风险降低46%，整组患者中位PFS时间延长3.7月（安慰剂组5.7月vs 尼达尼布组9.4月），中位OS延长4.1月（安慰剂组14.2月vs 尼达尼布组18.3月）。在不良反应方面，尼达尼布联合化疗的患者安全性可控，抗血管药物典型不良反应不常见。
本研究具有非常好的临床研究前景，再次提示化疗联合抗血管生成药物在MPM具有一定的治疗疗效，可以减低疾病进展风险，延长PFS，并有生存获益的趋势，尽管目前样本量比较小，尚未获得具有统计学差异的生存获益。本研究结果为LUME-Meso III期研究垫底了基础，LUME-Meso III期临床研究[NCT01907100]正在全球研究中心招募患者，希望能够通过扩大样本量，证实尼达尼布联合化疗在MPM患者的生存获益。该III期的临床研究结果，如果能够获得明确的生存获益，则有望改变实际临床操作，真正的为MPM的治疗，添加新的药物治疗选择，使得更多MPM患者获益。
但是，本研究仍有一定的不足之处，同多数的抗血管生成药物临床试验相类似，在该研究中并未进行明确的生物标志物探索。本研究从临床特征中分析得出，伴有上皮样组织学类型的MPM，治疗效果更为显著，但是其机制不详，需要对其药物作用机制、生物标志物进行进一步的探索，以供后期选择最佳适用人群。
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参考文献
1. Robinson BWS, Lake RA. Advances in malignant mesothelioma. N Engl J Med. 2005;353:1591–1603.
2. Vogezang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.
3. Zalcman G, Mazières J, Margery J, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomized, controlled, open-label, phase III trial. Lancet. 2016;387:1405-1414.
4. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3,double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):143-55.
5. Nowak A. et al. Mature overall survival (OS) results from the LUME-Meso study of nintedanib (N) + pemetrexed/cisplatin (PEM/CIS) vs placebo (P) + PEM/CIS in chemo-naïve patients (pts) with malignant pleural mesothelioma (MPM). (Abstract #8506) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 5, 2017.
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