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贵州工程应用技术学院创建于1938年，历经贵州省立毕节师范学校、毕节半耕半读师范学校、毕节师范专科学校等时期。1993年，教育部定名为毕节师范高等专科学校。2005年3月，毕节师范高等专科学校与毕节教育学院合并组建毕节学院，成为全日制普通本科高等学校。2014年5月，经教育部批准，毕节学院更名为贵州工程应用技术学院。
中华民国二十年（1931年），毕节县立初级中学创建。
中华民国二十七年（1938年），毕节县立初级中学更名为贵州省立毕节师范学校。
1950年，贵州省立毕节师范学校更名毕节师范学校。
1958年，毕节师范专科学校创建（合署）。
1961年，贵州省毕节民族师范学校并入毕节师范学校。
1953年，贵阳民族师范学校创建。
1958年，贵阳民族师范学校更名贵州省毕节民族师范学校。
1962年，毕节师范专科学校改建毕节中学教师进修学校。
1975年，毕节师范学校升格毕节地区五七师范大学。
1978年，毕节地区五七师范大学改建贵阳师范学院（毕节大专班）。
1981年，贵阳师范学院（毕节大专班）升格为毕节师范专科学校。
1993年，毕节师范专科学校更名为毕节师范高等专科学校。
1980年，毕节三中更名为贵州省毕节师范学校。
2005年，毕节师范高等专科学校、毕节教育学院、毕节师范学校合并升格为毕节学院。
2012年，教育部决定增加中国矿业大学（北京）对口支援毕节学院。
2014年5月23日，毕节学院更名为贵州工程应用技术学院。
2018年6月，毕节首个院士工作站在贵州工程应用技术学院授牌成立
2019年8月，学院被教育部评为全国创新创业典型经验高校。
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