药物生产中不合格结果（OOS）的调查
本指南代表FDA对本专题现行的想法。它没有给任何人创造或者赋予他们任何的权利，而且也不会束缚FDA 或公众的操作。如果有替代的方法能满足法律法规的要求，你可以使用一个替代的方法。如果你要讨论一个替代的方法，请联系负责实施本指南的FDA 工作人员。如果你不能够识别适当的FDA 工作人员，请拨打本指南封面页上的适当电话。
I. INTRODUCTION 介绍
本指南旨在表达当局对如何评价OOS结果的最新想法。本文件中OOS结果这个术语包括所有不符合质量标准，或经由药品申请、DMF文件、官方药典及生产商所确立的可接受标准的检测结果。这个术语也适用于所有不符合已建立标准的中控化验室检测结果。
本指南适用于由CDER管理的药品类别的化学实验室。它直接针对传统的药品测试和放行方法。这些实验室检测项目是对活*药性**物成份、赋形剂和其它组件、中控材料和制剂成品，这些就是CGMP法规（21CFR210部分和211部分）和联邦食品药品和化妆品法案（501(a)(2)(B)）所适用的范围。本指南的公司采购的用于制剂成品的组件在公司内的检测。本指南也能用于承担生产和/或实验室测试的合同公司，尤其是，指南讨论如何调查OOS结果时，包括实验室人员职责，化验室调查阶段、可能需要的附加测试、何时扩大调查至化验室之外，和所有检测结果的最终评价。
FDA的指南文件，包括本指南，并不具备法规强制性。指南仅是用于表述当局的目前对某个问题的看法，应该当作一种推荐来采纳，除非在其中引用了特定的法规要求。在官方指南中，SHOULD表示建议或推荐的方法，并非必须。
II. BACKGROUND 背景
cGMP法规（211章第160部分和211章第165部分）要求化验室对药品的成分、包装材料、过程控制及成品进行检测，确保其达到既定的标准要求，包括稳定性标准要求。
检验亦应支持方法验证和工艺验证。通用CGMP规范包括化验室操作，在211部分章节 I (化验室控制) 和J (记录和报告)可以查阅到。这些法规用于建立科学合理和适当的质量规格、标准和检验方法，用于保证组件、容器和密闭器材、中控材料和制剂成品符合既定标准。CGMP法规211部分165（f）指出制剂成品不符合既定标准、规格或其它相应质量控制标准时应拒绝放行。
制剂成品和原料药（APIs）生产均应符合现行GMP对应条款下的要求。
对合同化验室的要求与对生产公司的化验室要求相同。
III. IDENTIFYING AND ASSESSING OOS TEST RESULTS界定和评价OOS检验结果— PHASE I: LABORATORY INVESTIGATION第一步：化验室调查
FDA法规要求当发现OOS结果时应立即展开调查。调查的目的是确定引起OOS的原因。应确定是检验过程的异常还是生产工艺异常导致的OOS结果。即使因OOS结果判定了不合格的批，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其它批号或其它产品，一批不合格也不能否定调查的必要。法规(§ 211.192)要求要有调查的书面记录，包括结论和跟进措施。
为了使调查有意义，调查应是彻底的，及时的，没有偏见的，形成文件并经得起科学推敲。调查的第一阶段应包括对实验室数据的准确性的初步评价。如果可能，这应在丢弃试验溶液（包括被测样品复合的或同质的来源）之前进行。这样，假定是实验室错误或仪器故障，可以使用原溶液测定。如果初步评估显示在得到该数据的分析过程中没有生错误，应进行全面的OOS调查。如果OOS结果出自合同化验室，化验室应将数据、所有发现和支持性文件提交生产商的质量部门，以便其展开全面的OOS调查。
A. Responsibility of the Analyst 化验员职责
得到精确的化验结果的责任首先是在做检验的化验员身上。化验员应明白检验过程中可能会产生的问题，对可能会导致不准确结果的问题应特别注意。
依照第211章160部分（b）（4）中cGMP的要求，化验员应确认只使用那些符合性能要求并经过正确校正的仪器。
特定的分析方法有系统适用性要求，如果系统不符合这些要求则不能用于该检验。例如，在色谱系统中，对照液可能在色谱运行过程中进针以测试其飘移、噪声和重复性。如果对照品响应显示系统功能不适用，所有在可疑时间段收集的数据应适当鉴别且不能采用。故障原因应该查出，并且如果可能的话，在决定是否采用可疑时间段之前的任何数据前应采取纠正措施。
分析员在丢弃供试样和标准样前，应该检查数据是否符合检测标准。如果出现结果不在预期内，且没有明显的解释，如果供试液稳定的话应该保留，分析员应该通知主管。对结果准确性的评估应立即开始。
如果错误是明显的，例如样品溶液溅出或样品成分转移不完全，分析员应立即记录下发生的事情。分析员在明知这类错误的前提下，不应继续分析过程，而在后来将结果根据该可归结的原因判定无效（即如果有已知明显错误存在时，不应该仅为了看看会出来什么结果而继续检验）。
B. Responsibilities of the Laboratory Supervisor化验室主管职责
对OOS结果进行确认，主管对可能的原因进行客观及时的评估，不应预先假想OOS结果的原因。应迅速评价数据以确定结果是因为实验室错误，还是表明了生产工艺有问题。直接的评估可以包括对目前溶液，检验单位，最初测量和准备使用的玻璃器具的复验。复验可能提供对实验室错误假定的更多的可信性。
The following steps should be taken as part of the supervisor's assessment: 主管的评估应包括以下步骤
1.与化验员讨论检验方法，确认化验员的经验和能正确使用方法的能力；检查原始分析中得到的记录，包括谱图等，确定有无异常和可疑信息。确认原始数据计算方法的科学合理性、恰当性和正确性，确认自动计算方法是否有被擅自改动。检查仪器的性能；检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控制的要求。对检验方法的性能进行评价以保证其性能符合基于方法验证数据和历史数据而期望得到的表现。保存该化验室评价的所有文件和记录。如果马上检查保留的样品，将会使OOS结果原因的陈述容易得多，可验证可能发生事故的假设（如稀释错误、设备故障等）检查保留的溶液应作为实验室调查的一部分。例：
如果怀疑是瞬时的仪器故障，作为调查的一部分，可以重新进样。很难证明这些假想。尽管如此，再次进样强有力的证明了是仪器的原因而不是样本或其它的制备的原因。
对于特定剂型的药物，在检验中没有破坏的释放速率的试验，如果可能，对最初检验的剂量单位的检查，可能确定它是否在实验室处理中以影响它性能的方式被破坏了。这样的破坏能够证明OOS检验结果无效，表明应复验。
如果可能，对一个剂量单位进一步提取，以确定在最初分析时是否提取完全。不完全提取可能使检验结果无效，也可导致检验方法无效的问题。
调查的每一步都全部存档非常重要。实验室主管应确定，不仅个别数值的可靠性，这些OOS结果也代表了对实验室质量保证的程序的重大意义。实验室主管应特别注意发展趋势。作为有效质量体系的一部分，一个公司的上层管理应适当的监控这些趋势，并确保提出有问题的地方。
实验室错误相对来说不应太多，频繁的错误暗示一个问题，那就是检验员培训不充分，设备维护保养不善或没有得到正确校正，或工作粗心。只要确定是实验室错误，公司应确定错误的来源，并采取改正措施以防再次发生。为了确保完全符合CGMP，制造商应持有改正措施的足够的文件。
总之，当有实验室错误的确切证据时，实验室检验结果应是无效的。当实验室错误的证据不够确切时，应有生产公司进行全面的OOS调查，以确定是什么引起了意外的结果。在没有进行调查和存档的情况下，不应假定OOS检验结果是由于分析错误。最初的实验室评估和以下的OOS调查都应全部存档。
IV. INVESTIGATING OOS TEST RESULTS 对OOS结果的调查— PHASE II: FULL-SCALE OOS INVESTIGATION 第二步：全面OOS调查
如果初步评估表明不是实验室错误引起的OOS结果，结果又不正确的话，就要按事先规定的程序进行全面的OOS调查。该调查可能包括生产工艺回顾和／或附加的实验室工作。调查的目的的应是确定引起OOS结果的根本原因并采取适当的改正和预防措施。一个全面的调查应包括对生产和取样程序的回顾，并且经常包括附加的实验室检验。这样的调查有最高的优先权。在这一阶段的内容中，是评估OOS结果对已销售批次的影响。
A. Review of Production 生产情况审核
调查应由质量管理部门执行，应包括所有涉及的部门，包括生产，工艺发展，维护和工程。如果生产不在当地（也就是由签约生产商生产或在多个生产地生产）调查应包括所有可能的生产地点。其它可能的问题应确定和调查。生产工艺的记录和文件应全部再检查一遍，以确定引起OOS结果的可能原因。
应对生产记录和文件做全面的审核以确认可能的OOS原因。
一个全面的OOS调查应包括及时的、彻底的及记录完整的审核。审核的书面记录应包括下述信息：
1.明确说明调查的原因。
2. 对可能导致问题产生的生产工艺的各方面的总结。
3. 对文件和审核结果，包括对实际原因和可能原因的归结。
4. 回顾以前生产中是否曾发生相同问题的结果。
5. 采取的整改措施。
如果在本部分OOS调查中，OOS结果被确认，且根本原因已被鉴别出，则OOS调查到此结束，该批次产品应被判定不合格。但是，扩展到别的批或产品不合格调查必须继续完成，别的批或产品可能与该结果有关(§ 211.192)。如果有物料在附加检验之后再经过加工，调查应包括适当的生产与质量控制人员的评论与签名。
OOS结果可能预示了产品或工艺设计的缺点。比如，产品浓度不够，原材料鉴定和控制不够，生产工艺中一个或多个操作单元引入过多的变量，或这些因素的结合，这些都可能是产品质量不稳定的原因。在这些情况下，有必要重新设计产品或工艺以确保产品质量。
B. Additional Laboratory Testing 附加化验室测试
一个全面的OOS调查可能包括附加的实验室检验。在调查的实验室阶段，要用到很多规范。这些包括（１）对一部分原样复验和（２）重新取样。
1. Retesting 复测
部分调查可能包括一部分原样的复验。用于复验的样品应该是最初收集检验的、出现OOS结果的样品均质物料的一部分。如果是液体，可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物。如果是固体，可以是分析员制备的相同混合物的额外的称量。
原样复验旨在调查检测设备故障或确定样品处理上可能存在的问题，例如可疑的稀释错误等。决定复验应依据检验的客观和合理的科学判断。复验计划非常重要的一点是原样复验必须由另一名分析员执行，而不是原先的分析员执行。第二个分析员至少和第一个分析员一样有经验和有资格。
CGMP要求建立规范，标准，取样计划，检验程序和其它实验室控制体制(§ 211.160)。
FDA检查显示，有些公司重复检验直到得到满意的结果，然后剔除没有科学依据的OOS结果。按照CGMPs检验至合格是不科学和不充许的。一个样品复验的最多次数应事先在SOP明确规定。不同的检验方法允许复验的次数可能不同，但应遵守科学合理原则。复验次数不能根据结果调整。公司的预先确定的复验程序应包括一个点，在这个点检验终止和进行批评估。如果在这个点结果不满意，则怀疑批，批不合格或待进一步调查(§ 211.165(f))。按照§ 211.160(a)不应背离SOP，§ 211.160(a)规定，任何背离书面规定，取样计划，检验程序或其它实验室控制制度应予记录和证明是正当的。在这种情况下，在复验前，应准备规程（由质量管理部门批准）描述附加的检验并明确提出数据的科学和／或技术的处理。
在明确确定了实验室错误的情况下，原样复验结果合格，再检验结果将取代最初检验结果。应保留所有原始数据，但也应有解释性的记录。应该保留最初结果注明测定结果无效，在OOS调查记录上应有相关人员的签名、日期的标明，并应包括对错误的讨论和主管的注释。(详见本指南第三部分III实验室调查)
首次检验时若没有实验室错误或统计错误发生，就没有科学基础使原来的OOS结果无效，使复验结果通过。所有的检验结果，通过的和可疑的，都应有报告，在批放行中考虑。
2. Resampling 重新取样
重新取样指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供另外增加化验使用。目的是调查样品可能存在的问题。
同一批的原始的样品应有足够的量，万一出现OOS结果时以供附加的检验。但有的情况下，也可以从同一批中收集新的样品。附加样的检验控制应按照原先确定的程序和取样方法(§ 211.165(c)。
对所有的数据评估，调查的结论可能是原来的样品配制不当，所以不具有批质量的代表性(§ 211.160(b)(3)。这可由多种情形判定，如对原样不同部分进行检测，结果大范围波动（确定分析操作没有错误后）。重新取样应按照检测原样所使用的取样方法进行。若调查确定了原来的取样方法不正确，则须开发一个新的正确方法，并由QCU批准颁布实施。(§§ 211.160和211.165(c))
C. Reporting Testing Results 报告测试结果
对检验结果的报告和解释包括取平均值和异常结果检测。
1. Averaging 平均值
2. Outlier Tests 异常值（离群值）检验
在OOS调查的附加检验中使用这些惯例，实验室将得到多种结果。实验室提供所有检验结果供QCU最终处理中评估和考虑非常重要。另外，如果签约实验室进行的调查没有确定原因，所有的检验结果都应在检验报告中报告给客户。
·V. CONCLUDING THE INVESTIGATION 调查结论
要对调查作出结论的话，应对所有结果进行评价，对涉及的批次质量进行确认，质量部门对产品作出放行结论。以上行为应根据相关SOP进行。一旦一个批次被判定不合格，为了找出不合格的原因，对于此批次的检测不再受到任何限制，以便制定相应的整改措施。
A. Interpretation of Investigation Results 调查结果解示
质量部门应负责对调查的结果进行解释。初步的OOS结果并不表示该批次一定是不合格不可以放行的。对OOS结果需要进行调查，调查中的发现，包括复试结果应加以解释以对该批次作出评价，并从中得出放行或不放行的结论。
如果调查发现了OOS的原因，并认为可疑数据是无效结果，那么该检验数据不应用于该批次的质量评价。只有在观察到的现象与文件记录表明会导致OOS结果时，才可判定一个与其它数据趋势不符的数据为无效数据。
如果调查显示OOS结果是由影响批质量的一个因素引起的（也就是说OOS结果被证实了），则结果应该用来评估本批或更多批的质量。按照§ 211.165(f)一个经确证后的OOS结果表明这批质量不符合已确定标准或规格，结果应为不合格并进行恰当的处理。对未得出结论的调查—（1）没有找出OOS的原因和（2）没有证实OOS结果—OOS结果在批处理更多批决定中应予充分考虑。
在第一种情况下（OOS结果被肯定），则偏差调查从一个OOS调查变成一个不合格批的调查，此时，调查必须延伸至其他与该不合格因素相关的批次或产品（211章192部分）。
在第二种情况下（不能确认），QCU可能最终还是会决定将该批放行。例如，公司可能会在下列设想下考虑放行产品
一个产品的含量有一个可接受范围90.0-110.0%.首次报告OOS含量结果为89.5%，初始样在重新制样后得到下列复试结果：99.0%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 98.8%, 99.1%, 99.0%。化验室综合调查（第一阶段）并未发现化验室错误。对该批生产过程的审核未发现异常或生产工艺波动。该批生产的审核及该产品的历史回程表明工艺是稳定的。7个复测结果之间的误差在方法可以接受的范围之内。批分析结果从中间控制、产品均一性、产品分散性和其他检测均与复测结果相吻合。经过彻底调查后，公司的质量部门可能认为首次报告的OOS结果不能真实反映该批产品的质量。
值得注意的是此假想有一个前提，即在初始的完整化验室调查中，并未发现任何可归结原因。尽管如此，如果接下来的调查得出结论OOS结果并非由生产工艺因素引起，对于这样反映出化验室偏差的非典型失误，化验室应采取相应的跟踪措施或详细审查，以避免相同的化验室错误导致OOS结果。
在上述例子中，在做出任何放行该批的决定时，即使首次报告的OOS结果并未确认无效，应该进行彻底的调查以证明该OOS结果未能反映该批产品的质量。在做出这样的决定时，质量部门应倾向于更谨慎的选择。
B. Cautions 注意事项
如果检验程序要求得到一组含量结果（以产生一个单一的报告结果），而这一组含量结果中部分结果是OOS，部分结果符合质量标准，并且所有的结果均在已知的方法误差范围内，好的结果并不比OOS结果更能代表样品的真实值。由于该原因，公司应该倾向于更谨慎，将这些检测值的平均值报告为OOS结果，即使平均值仍符合质量标准。这种方法与USP通则中概述的原则相一致，这样，每一个官方单独检测均可以得到符合质量标准的结果。
如果含量结果较低，但仍在合格范围内，应引起重视。这种结果的原因之一可能是该批配方不适当。一批产品的配方应是能提供不低于标示含量或活性成份数量的100%（§ 211.101 (a)）。这种情况下，检测结果仍是符合规定的，但在作出放行或不放行决定时应谨慎。
尽管检测是用来评价一种药品的质量，所有与OOS检测结果相关的记录均应封存。记录必须包括所有检验的完整数据以保证与已有质量标准相符合。
C. Field Alert Reports
对于已批准的ANDA或NDA产品，法规要求在三个工作日内提交现场警示报告（FAR），报告已销售批次的任何不符合申请文件（21 CFR 314.81(b)(1)(ii)）中的质量标准的情况。这些产品的OOS检验结果被认为是法规所描述的“任何相关失败信息”的一种。除非已销售批次的OOS结果在三个工作日内被确认为无效，否则应提交初始FAR。当OOS调查结束时，应提交FAR跟踪报告。