胶原是各种结缔组织中细胞外基质的主要成分，是哺乳动物体内含量最丰富的蛋白质，约占总蛋白含量的20%~40%。作为一类蛋白质家族，胶原的种类繁多、数量庞大，迄今为止，已经被发现并鉴定的胶原类型有28种以上。

由于胶原在人体组织中广泛存在且在生理活动中发挥重要作用，因此胶原一直是基础理论和应用研发的主要对象之一，在生物医用材料和医疗器械产品方面尤为活跃。鉴于动物源胶原存在免疫原性和病毒传播的风险，所以胶原及胶原基医疗器械始终是监管的重点对象。近几年，利用生物合成技术制备的人源化胶原蛋白发展迅速，已成为具有良好发展前景的医疗器械新材料。

2019年，国家药监局启动中国药品监管科学行动计划，医疗器械新材料监管科学研究位列首批启动项目之一。动物源胶原、人源化胶原均属于医疗器械新材料监管科学研究范畴，目前针对胶原理化性能表征、生物安全性评价等各项研究正在有序推进、逐步完善。其中，动物源胶原的监管重点除了常规的生物安全性评价以外，着重完善免疫原性及病毒传播风险的监管；而人源化胶原蛋白在免疫和病毒方面具备优势，因此其监管重点偏向于理化表征和生物安全性等方面。

人源化胶原研究成果突出

鉴于天然胶原在人体组织中的重要作用，科研人员长期致力于获取高纯度且保留主要天然特征的胶原，仿生构建具有天然细胞外基质组成和结构特征的胶原基产品，用于基础科学研究和临床实践应用。概括而言，目前主要有两种途径和方法获取胶原，分别是以人体或动物组织为原料的组织提取技术，以及利用基因重组技术并通过发酵等方法制备的生物合成技术。

动物源胶原的研究历史相对较长，提取、纯化工艺相对成熟稳定，近几年更多的是在优化工艺以达到性能稳定和风险控制之间的平衡。相对来说，近几年生物合成技术制备的重组胶原蛋白取得明显进步，人源化胶原的筛选与制备是其中较为突出的成果之一。

由于人源化胶原要求与人胶原或其片段完全相同的氨基酸组成与序列，同时能进一步形成二级结构。因此，如何分析并筛选获得人胶原中的目标功能区成为了人源化胶原研发的首要关键环节。进一步地，对该目标功能区进行蛋白结构解析也是认识并掌握其生物功能的基础条件。在确定人胶原目标功能区以后，还需要对基因重组过程进行优化，提高基因转录和蛋白表达率，获得优选的基因重组菌种并构建适宜的发酵培养工艺体系。最后，还需要扩大发酵培养工艺，特别是实现去除内毒素、宿主蛋白等针对目标蛋白的纯化手段与工艺优化，最终获得高纯度、高稳定性的人源化胶原蛋白产品。由此可见，人源化胶原的研发不同于动物源胶原的提取、纯化，需要多个不同行业研究人员共同参与，涉及理论计算、基因转录、生物发酵、蛋白纯化以及生物制剂工程化等不同专业技术领域，这可能也是限制人源化胶原快速发展的主要原因之一，也是医疗器械新材料监管科学研究需要考虑的具体内容和难点。

目前，国内外都在积极开展胶原及各种活性仿生多肽的研发工作，在人源化胶原研究方面，国内已取得突破性进展，居于世界领先水平。山西锦波生物医药有限公司联合复旦大学、中科院生物物理所等多家科研机构，潜心十余年，筛选出人III型胶原的核心功能区并进行高分辨率的蛋白结构解析，培育转基因菌种并实现人源化胶原的产业化。由于胶原基医疗器械产品是针对具体的临床问题展开基础理论和临床应用的研究，所以涉及面广泛且专业性较强，截至目前，仅有人源化III胶原蛋白植入剂进入产品申报阶段（创新医疗器械特别审查申请审查结果公告2020年第18号）。

与此同时，利用人源化III型胶原已开展了系列医疗器械的应用基础研究，如用于光老化皮肤的改善与修复，注射到大鼠真皮层后，可以提高光老化皮肤中胶原含量，使皮肤弹性明显优于光老化组与正常老化组，综合状况得到显著提高；用于妇科阴道黏膜损伤与萎缩修复，使黏膜增厚、绒毛化状态与临床治疗组相近，阴道组织中I型和III型胶原含量明显增加；用于血管支架涂层，结果显示涂层支架表面抗凝血性能优异，可以显著抑制内膜增生及再狭窄，同时可有效促进支架表面沿血流方向的内皮化；用于改性心脏瓣膜材料的促内皮性能优异，具有稳定的长效抗血栓形成能力。

胶原被广泛用于器械研发

据不完全统计，胶原可被加工成海绵、膜、水凝胶等形式，用于骨、软骨、韧带、角膜、心血管、皮肤等几乎涉及人体各个组织的相关研究与开发中，且在有些方面已取得较为显著的成果，如我国第一个组织工程产品——人工皮肤中的主要成分就是牛胶原蛋白。近些年，胶原敷料、胶原海绵、胶原膜、胶原凝胶等胶原基医疗器械获得产品注册证，用于创面覆盖、止血和非承力软硬组织的修复再生等。另外，以胶原为主要原料制备的注射植入剂在医疗美容领域也有良好的应用效果，如以牛胶原蛋白或猪胶原蛋白为主的面部真皮组织和鼻唇沟充填剂、含聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球体和牛胶原蛋白的皮下植入物系统等。

随着研究的逐步深入，胶原及胶原蛋白产业具有广阔的发展空间。据美国Grand View Research机构的调查数据，2019年全球胶原蛋白行业规模约为153.56亿美元，2027年预计能达到226.22亿美元；其中，医疗健康领域的胶原蛋白行业规模在2019年为76.04亿美元，预计2027年能达到111.17亿美元，约占总市场的一半。胶原蛋白在医疗健康领域中的应用是未来市场增长的主要驱动力，年均复合增长率为5.4%左右。数据同时显示，我国胶原蛋白市场在全球范围内所占的份额较小，约为6.40%，但年均复合增长率达到6.54%，表现出良好的增长态势和发展空间。

人源化胶原医疗器械大有可为

概括而言，利用生物合成技术制备的人源化胶原与动物源胶原相比具有以下几方面的明显优势：由于人源化胶原的氨基酸组成与序列与人胶原片段完全一致，因此在现有的知识水平内，人源化胶原没有传播病毒与免疫原性的风险，具有极好的安全性；人源化胶原是筛选自人胶原特定片段的功能区，因此具有较为明确的材料-细胞相互作用和特定的功能性，能够进一步影响细胞行为及细胞外基质的重构； 人源化胶原可以基于人胶原的核心功能区进行特定的设计与组合，通过功能区的组合定制，进一步提高材料的功能性和组织修复重建的能力；人源化胶原可以弥补自然丰度较低但又具有特定功能的某些人胶原难以提取、纯化的不足，如V型、XVII型胶原等。

尽管生物合成技术制备人源化胶原具有多方面优势，但还需要克服一些难点才可以更好的开发出基于人源化胶原的医疗器械产品，如现有的重组技术还不能获得含有羟化氨基酸的胶原，获得的人源化胶原在体内的转归尚不十分明确等。在进一步完善人源化胶原的长期安全性评价和功能性验证的情况下，人源化胶原有望取代大部分现有的动物源胶原产品，基于人源化胶原的国产医疗器械产品也有望于国际率先进入市场。

（林海 张兴栋 作者单位：国家生物医学材料工程技术研究中心，四川大学生物材料工程研究中心）