引用本文:

倪璐, 邱萌. 2018年实体瘤热点研究速递：胃癌内科治疗[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4(4): 56-62.

2018年实体瘤热点研究速递：胃癌内科治疗

倪璐，邱萌（四川大学华西医院　腹部肿瘤科，成都　610041）

【摘要】 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，胃癌领域研究仍是热点。近一年来，在胃癌综合治疗的诸多方面，如局部进展期胃 癌围术期治疗、晚期胃癌化疗和靶向治疗、免疫治疗及Ⅳ期胃癌治疗模式等方面，均有一些可能改变临床实践的研究结果 被报道。本文综述了在近期公布和发表的重要临床研究，以便读者快速了解胃癌治疗的最新进展。

【关键词】 胃癌；药物治疗；新进展

胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其 发病率和死亡率均位居前列，尤其是晚期胃癌的生 存期还没有台阶式延长，因此胃癌研究一直都是热 点。近一年来，在胃癌内科和综合治疗，如局部进 展期胃癌围术期治疗、晚期胃癌传统化疗和靶向治 疗、备受追捧的免疫治疗及Ⅳ期胃癌治疗模式等方面， 均有一些可能改变临床实践的研究结果。本文将分类 盘点近期在主要国际国内肿瘤会议和顶级临床期刊 上公布和发表的重要临床研究，以便读者快速全面 了解胃癌内科治疗领域的最新进展和未来趋势。

1　可切除胃癌辅助化疗最佳方案和疗程的探索

日本ACTS-GC研究和韩国CLASSIC研究分别 确定了单药S-1治疗1年或XELOX方案化疗6个月可 作为亚洲可手术切除的Ⅱ/Ⅲ期胃癌术后标准辅助 化疗选择，但胃癌最佳辅助化疗方案（ 双药或单 药、含铂或非铂方案）及最佳疗程（6个月或12个 月）仍不清楚。目前有多项亚洲Ⅲ期研究正在进行， 包括JACCRO GC07、ARTISTⅡ及中国RESOLVE研究等[1]。JACCRO GC07研究设计是比较S-1联合 多西紫杉醇（Docetaxel，DS）和S-1单药用于Ⅲ期 胃癌D2根治术术后辅助化疗的疗效，共纳入915 例患者，在2018年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上首次 报道了第2次中期分析结果，显示DS组患者3年无 复发生存率（relapse free survival，RFS）明显优于 S-1单药组，独立数据安全委员会因此提前终止了 该研究。两组治疗方案具体如下：S-1单药组采用 ACTS-GC方案（80 mg/m2，d1 ～ 28，q6w，共1年）； DS组则采用序贯用药即第1周期单药S-1（80 mg/m2， d1 ～ 14，q3w）， 第2 ～ 7周期DS（ 多西紫杉醇 40 mg/m2，d1 ；S-1 80 mg/m2，d1 ～ 14，q3w）， 后继续4周期单药S-1（80 mg/m2，d1 ～ 28，q6w） 至术后1年。DS组患者3年RFS较S-1组提高了16.4% （65.9% ∶ 49.5%，HR ＝ 0.632，P ＝ 0.0007）， 减少了血行、淋巴道及腹膜各途径的复发转移，且 两组患者局部复发率均较低（0.4%）。DS方案也是安全的，其最常见不良反应为骨髓抑制，3 ～ 4度粒细胞缺乏发生率为38%。JACCRO GC07研究不 仅证明了DS方案作为胃癌辅助化疗的有效性和安 全性，也证明了在预后不良的Ⅲ期胃癌辅助治疗中双药方案优于单药方案，DS方案必将成为新的 胃癌标准辅助化疗方案。但既往CLASSIC研究证 明，XELOX方案对于Ⅲ期患者获益更佳，未来在 XELOX（ 含铂）和DS（ 非铂）方案之间如何选择 也将成为临床问题和研究方向。

此外，JCOG1104（OPAS-1）研究是首个探讨 早期胃癌辅助化疗疗程的Ⅲ期临床研究，拟比较S-1 化疗4个周期（6个月）和8个周期（1年）在Ⅱ期胃 癌辅助治疗中的非劣性，共纳入528例患者，排除 了T1N2-3和T3N0患者，最终两组患者3年RFS分别为 88.9%和96.3%（HR ＝ 2.52，非劣性检验单侧P ＝ 0.93），4个周期S-1的RFS劣于8个周期的S-1治疗[2]。 因此，目前Ⅱ期胃癌若采用S-1单药辅助化疗，推 荐疗程仍为8个周期（1年）。

2　可切除局部进展期胃癌的围术期化疗新选择

可切除的局部进展期胃癌或胃食管结合部腺 癌新辅助治疗继续保持热度，多个大样本、随机 对照Ⅲ期临床研究报道了最终结果，然而修成正 果的研究少，最大亮点是2017年ASCO年会上公 布的德国AIO-FLOT4研究[3]。AIO-FLOT4 Ⅲ期研 究纳入了716例可切除的进展期胃或胃食管结合 部腺癌患者，临床分期为cT2或以上，淋巴结阳性 （cN ＋），随机分配至接受围术期化疗FLOT组（氟 尿嘧啶＋亚叶酸钙＋奥沙利铂＋多西他赛，2周方 案，手术前后各4个周期）或ECF/ECX组（ 表柔比 星＋顺铂＋卡培他滨，3周方案，手术前后各3个周 期）。研究结果表明，FLOT组具有更高的R0切除 率（84% ∶ 77%，P ＝ 0.011），更长的无进展生存 期（progression-free survival，PFS）（30个月∶ 18个 月，HR ＝ 0.75，P ＝ 0.001）和总生存期（overall survival，OS）（50个月∶ 35个月，HR ＝ 0.77，P ＝ 0.012），5年生存率为45%，而ECF/ECX组仅为36%。 亚组分析显示，各亚组均能从FLOT方案中获益， 包括存在争议的患者如印戒细胞癌、Barrett食管及 cT2或cN-的早期患者。FLOT方案严重骨髓抑制发生率约为38%，未增加患者手术并发症的发生率。 因此，对比蒽环类药物为基础的三药ECF/ECX方 案，以多西紫杉醇为基础的三药FLOT方案作为可 切除胃癌的围术期治疗效果更佳，目前已被2018 版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌指南推荐作为标准 围术期化疗方案（ Ⅰ类证据）。AIO-FLOT4研究在 带来惊喜的同时，也引发了很多思考：FLOT三药 方案骨髓毒性较大，是否适合亚洲人群？既往UK MRC OE05研究显示新辅助治疗ECF并不优于CF[4]， 亚洲一项2×2析因分析设计研究也表明DCS方案 较CS方案并未显著提高病理缓解率或R0切除率， FLOT方案与两药方案的优劣如何？两组术后辅助 化疗完成率均不足50%，最终生存获益是否主要来 自新辅助化疗？早期患者如T2分期接受强度三药新 辅助治疗是否合理？胃食管结合部腺癌的最佳新辅 助治疗模式是三药化疗或同步放化疗？如何提高胃 癌术前影像分期的准确性以及更好地预测新辅助治 疗的获益人群和早期疗效？期待这些疑惑都能在未 来更多样化设计的研究中得到回答。

而之前备受关注的关于围术期治疗模式（more or less）的研究，如CRITICS、ST03，均以阴性结 果告终[5,6]。CRITICS研究表明在接受了D1/D2根治 术的局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌患者中， 与围术期EOF/ECX化疗相比，增加术后辅助放疗 不能带来额外生存获益。继ARTIST研究之后，术后辅助放疗再次受挫，需继续探索术后放疗获益人 群，包括肿瘤部位、病理类型及淋巴结转移等。英国ST03研究则比较了围术期ECX或ECX ＋贝伐珠单抗化疗的疗效，结果显示，围术期化疗加用贝伐 珠单抗，增加了伤口并发症和食管吻合口瘘发生率， 却未能延长3年OS，不支持贝伐珠单抗在胃癌新辅 助治疗中的应用。这些欧洲研究基本均以不良反应 大的高强度ECF或改良ECF三药方案进行围术期化 疗，用于东方人群时需尤其注意。

3　晚期一线化疗选择的三药与两药之争

目前亚洲晚期胃癌一线化疗推荐首选氟尿嘧啶 类联合铂类的两药方案，而欧美研究（V325）显 示，在西方人群中三药化疗（DCF）疗效优于含铂两药，NCCN指南也推荐三药方案可作为一线方案， 但高达60%以上的3/4度骨髓毒性限制了其临床运 用[7]。至今三药方案在亚洲人群中尚缺乏大样本安 全有效的数据。2018年ASCO年会报道的一项日本 Ⅲ期随机对照研究（JCOG 1013）填补了这一空白[8]。 该研究拟在HER2无过表达或表达情况不明的晚期 胃癌一线治疗患者中比较DCS（ 多西紫杉醇＋顺 铂＋ S-1）三药与CS（ 顺铂＋ S-1）两药方案的疗 效和安全性，共纳入740例患者，主要研究终点OS 在两组间无差异（14.2个月∶ 15.3个月，P ＝ 0.47）， 客观缓解率（objective response rate，ORR）相似 （59.3% ∶ 56.0%）；虽然肠型胃癌整体OS优于弥漫 型（17.5个月∶ 14.2个月），但无论肠型或弥漫性 的亚组分析中含紫杉类的DCS方案均不优于CS方 案。三药主要不良反应仍为骨髓抑制，DCS方案中 多西紫杉醇剂量强度（40 mg/m2，d1，q3w）虽远 低于V308研究的DCF方案（75 mg/m2），但其3 ～ 4 度粒细胞缺乏发生率仍高达58%。因此，氟尿嘧啶 类联合铂类的两药方案作为亚洲无HER2过表达晚 期胃癌一线标准首选方案的地位未能动摇。

4　胃癌腹膜转移治疗

胃癌腹膜转移发生率高、预后差、系统化疗疗 效不佳，一直是晚期胃癌的治疗难点。针对无法通 过转化治疗取得手术切除机会或伴中-大量腹腔积 液的患者，治疗以系统化疗和腹腔化疗/热灌注化疗 为主，但腹腔化疗疗效尚待确证。日本PHONEIXGC Ⅲ期研究旨在评估紫杉醇腹腔灌注联合S-1/紫 杉醇全身化疗（IP）对比S-1/DDP全身化疗（SP） 方案的疗效[9]。入选标准为经病理证实为胃腺癌伴 腹膜转移、无或短期（2个月内）化疗的患者，以2 ∶ 1 的比例随机分至IP组[紫杉醇腹腔灌注20 mg/m2 ； 紫杉醇静脉50 mg/m2，d1、d8 ；S-1 80 mg/（m2•d）， d1 ～ 14，q3w] 或SP 组[S-1 80 mg/（m2•d）， d1 ～ 14 ；顺铂60 mg/m2，d8，q5w]。主要终点为 OS，次要终点是治疗反应率和安全性。共入组183 例患者，2组基线腹腔积液状态不平衡，45例大量 腹腔积液（ 超过盆腔范围）患者中38例纳入IP组。 结果显示IP组和SP组中位OS分别为17.7个月和15.2 个月（P ＝ 0.080），未达研究终点。对基线腹腔积液进行校正的事后敏感性分析中，IP组患者OS长 于SP组（ 校正HR ＝ 0.59，P ＝ 0.008）。IP组患者 3年OS率为21.9%，而SP组为6.0%。亚组分析显示 中-大量腹腔积液患者更能够从IP方案中获益；IP 组患者腹腔积液控制和腹腔脱落细胞学转阴率也更 优。虽然该研究最终为阴性结果，未能证明腹腔联 合全身化疗的统计学优势，但对于改善大量腹腔积 液患者的症状和生存仍具有积极意义。2017年胃 癌腹膜转移中国专家共识推荐对于存在症状的腹 腔积液患者进行腹腔灌注化疗联合系统性化疗[10]。 此外，日本开展了一项Ⅱ期CY-PHOENIX研究， 将PHONEIX-GC方案用于P0CY1患者，结果显示 94.7%的患者经IP方案治疗后腹腔积液细胞学转阴， 化疗后胃切除患者的OS率明显高于未行胃切除患 者，1年OS率为84.2%，提示腹腔化疗在P0CY1患 者中具有较好的转化治疗效果。

5　曲妥珠单抗跨线治疗策略

在HER2过表达的乳腺癌中，赫赛汀一、二 线跨线治疗模式获得了肯定，该策略在HER2过 表达胃癌中是否有效？ 2018年ASCO年会报道的 T-ACT试验期望回答这一问题[11]。该研究为Ⅱ期 随机对照研究，纳入一线FU/铂类＋曲妥珠单抗 （Trastuzumab，T）治疗进展的HER2过表达胃癌或 胃食管结合部腺癌患者，1 ∶ 1随机分入紫杉醇联 合T跨线组或单药紫杉醇组，遗憾的是该研究最终 为阴性结果：紫杉醇联合T跨线组的PFS、OS、疾 病控制率（disease control rate，DCR）均不优于单 药紫杉醇组，亚组分析提示一线末次使用曲妥珠 单抗时间距离随机入组超过30天的患者可能从曲 妥珠单抗跨线治疗中获得更长的PFS。值得关注的 是，在16例患者治疗前后的配对肿瘤组织中检测 HER2状态，发现69%的患者失去了HER2过表达状 态，出现生物学特征的时空异质性，说明较高比例 患者在接受一线曲妥珠单抗治疗压力后已缺乏曲妥 珠单抗治疗靶标，也部分解释了该研究阴性结果的 原因，提示对于此类高选择靶点的靶向药物如抗表 皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）通路药物，在跨线运用时通过实时检测基 因状态筛选潜在有效患者非常重要。

6　Ⅳ期局限转移性胃癌的转化化疗

在多学科诊疗模式下，Ⅳ期胃癌的分层治疗逐 渐引起重视。无论是日本基于生物学的分期或中国 季加孚教授提出的基于手术的分型，均表明部分Ⅳ 期胃癌患者通过转化治疗仍可获得长期生存甚至 治愈的可能。REGATTA研究证明Ⅳ期胃癌不经选 择，先行原发灶切除再化疗与仅行姑息化疗比较并 不能提高患者生存率，因此临床更关注如何筛选 出适合接受积极手术治疗的Ⅳ期胃癌患者[12]。2017 年，FLOT3研究给出了一种解决方向[13]。该研究为 一项前瞻性Ⅱ期临床研究，入组了3种不同疾病状 态的胃癌患者，即局部进展期胃癌（A组）、局限 性转移胃癌（B组）及广泛转移胃癌（C组）。B组 患者的入组标准包括单器官转移，伴或不伴腹腔淋 巴结转移。其中单器官转移是指肝转移灶不超过5 个、局限性腹膜转移、库肯伯格瘤、肾上腺转移和 （ 或）锁骨上淋巴结转移。B组患者接受FLOT方案 化疗4个周期后重新分期，若能达到原发肿瘤R0切 除且转移灶至少肉眼下完全切除则接受手术治疗， 否则继续全身治疗。B组患者中60%（36/60）最终 接受手术，全组中位OS为22.9个月，接受手术患者 的中位OS长达31.3个月，明显优于未接受手术患者 （15.9个月）。这种通过化疗筛选出生物学行为佳的 局限性转移患者、争取积极R0切除的综合治疗模 式，在真实临床实践中也是安全有效的。2018年 ASCO年会上报道了CONVO-GC-1研究，这是一项 中、日、韩三国的大样本回顾性队列研究，探索转 化手术在晚期胃癌中的价值[14]。入组患者分为4类： 可切除转移、边界可切除转移、肉眼可见腹膜转移 及不可治愈转移。1902例患者中有1206例化疗后接 受手术治疗，所有手术患者的中位OS为36.7个月， R0手术者OS为56.6个月，远高于R1切除患者（25.8 个月）和R2切除患者（21.7个月）。目前针对局限 性转移患者转化治疗的Ⅲ期随机对照研究FLOT5正 在进行中，期待其结果分析能提供更多获益人群的 筛选特征。

7　晚期胃癌分子靶向药物

晚期胃癌的分子靶向治疗仍是热力不减，但忧 多喜少，继抗MET单抗和PARP*制剂抑**失败后，有多项研究最终为阴性结果。

7.1　抗血管生成靶向药物Ramucirumab　抗血管表 皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）单克隆抗体Ramucirumab联合 紫杉醇或单药均获得晚期胃癌二线适应证，但继 一线联合FOLFOX的研究失败后，2018年再次受 挫于一线治疗。2018年ASCO-胃肠肿瘤研讨会年 会报道的RAINFALL研究是一项比较顺铂＋卡培他 滨/5-氟尿嘧啶（5-FU）联合或不联合Ramucirumab 一线治疗转移性胃癌疗效的Ⅲ期研究[15]，主要研究 终点为PFS，共纳入641例患者，最终意向性分析 （intention-to-treat，ITT）人群分析显示化疗联合 Ramucirumab稍延长PFS（5.85个月∶ 5.55个月，P ＝ 0.0024），但未改善OS，0.3个月的PFS获益难以支 持Ramucirumab用于一线治疗，因此抗血管生成类 药物在一线治疗至今仍无地位，如何筛选获益人群 和最佳化疗配伍是未来的研究方向，作为跨线或维 持治疗方案可能有所突破。

7.2　抗HER2治疗　与乳腺癌研究不同，双靶向药 物（抗HER2单克隆抗体）的联合用药在HER2过表 达的晚期胃癌一线治疗中并未带来生存获益。2017 年欧洲临床肿瘤协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）会议公布了JACOB研究最终结 果，该Ⅲ期研究旨在评估帕妥珠单抗（P）或安慰 剂＋曲妥珠单抗（T）＋化疗（X/FU ＋ DDP）一 线治疗HER2过表达的转移性胃癌或胃食管结合部 腺癌的有效性和安全性[16]。结果显示P ＋ T ＋化 疗较T ＋化疗延长OS3.3个月（17.5个月∶ 14.2个 月），有延长趋势但未达统计学差异（P ＝ 0.0565）。 新型抗体偶联类药物TDM-1也未能获得胃癌适应 证。TDM-1由Trastuzumab偶联微管蛋白抑制药物 Mantansin组成，GATSBY试验结果显示在HER2过 表达的晚期胃癌二线治疗中，TDM-1与紫杉醇比 较并未延长OS（7.9个月∶ 8.6个月）[17]。这些研究 失败可能与胃癌的高异质性和一线治疗后HER2基 因状态改变有关。

7.3　抑制肿瘤干细胞靶向药物　Napabucasin是一 种抑制STAT3转录的小分子靶向药物，主要作用 于肿瘤干细胞，既往Ⅰ/Ⅱ期研究中对多瘤种显示了较好的控瘤率，但在胃癌Ⅲ期研究中遭遇滑铁 卢。2018年ASCO年会报道了BRIGHTER研究[18]， 在一线化疗（ 包括紫杉类）失败的晚期胃癌中比 较Napabucasin联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇的 疗效，共纳入704例患者，结果显示Napabucasin联 合紫杉醇组患者OS（6.93个月∶ 7.36个月）、PFS （3.55个月∶ 3.65个月）及ORR（18% ∶ 16%）均 不优于安慰剂联合紫杉醇组，未来需要进一步探索 Napabucasin相关研究是否具有运用更有效的筛选 分子标志物或作为后线治疗方案的可能。

7.4　其他初现有效性的新型靶向药物　一些新型靶 向药物初步展现了较好的临床前景，如CLDN18.2 单抗——IMAB362。FASTⅡ期研究显示，与单纯 化疗相比，IMAB362联合化疗将中位PFS由4.8个月 延长至7.9个月，中位OS由8.4个月延长至13.2个月， CLDN18.2表达者OS达16.7个月[19]。2017年ASCO年 会报道了FASTⅢ期研究结果，730例筛选患者中， 49%符合CLDN18.2阳性表达入组标准（＞ 40%肿 瘤细胞染色强度2 ＋或3 ＋），与HER2的共过表达 率仅为14%[20]，因此CLDN18.2单抗可能成为HER2 阴性患者的重要靶向药物。新型ADC抗体偶联类药 物Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）也备受关注， 由人源化抗HER2抗体和拓扑异构酶Ⅰ*制剂抑**组成， 2018年ASCO-胃肠肿瘤研讨会年会报道的Ⅰ期研究 中44例可评估晚期胃癌患者的ORR为45.5%，DCR 为81.8%，对既往伊立替康耐药的患者ORR也达到 43.5%，随机对照Ⅱ期研究正在进行中[21]。

8　免疫检查点*制剂抑**单抗治疗

顺应大趋势，免疫治疗在晚期胃癌研究中也开 展得如火如荼，相关研究主要集中于2种主要单抗： 派姆单抗和纳武单抗。

8.1　派姆单抗　KEYNOTE-059研究是派姆单抗用 于治疗晚期胃癌的系列Ⅱ期研究，共包括3个队列： 队列1是派姆单抗单药用于二线化疗以上失败的晚 期胃癌；队列2是派姆单抗联合FP/XP作为晚期胃 癌的一线治疗；队列3是派姆单抗单药用于程序性 死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1） 阳性晚期胃癌的一线治疗。2017年ESMO年会更新 了3个队列的研究结果[22]。队列1纳入259例患者，PD-L1阳性表达率为57%，总体ORR为12%，PD-L1 阳性和阴性患者ORR分别为16%和6%，7例微卫星 高度不稳定患者的ORR达到55.7%，非MSI-H患者 ORR仅为9%。与其他瘤种相似，患者一旦治疗有 效，中位缓解时间可长达14.2个月。基于队列1的结 果，FDA批准派姆单抗单药作为PD-L1阳性且至少 接受过二线以上化疗的复发性局部进展期或转移性 腺癌患者的治疗。队列2纳入25例患者，总体ORR 为60%，PD-L1阳性和阴性患者ORR分别为69%和 38%，中位PFS为6.6个月，中位OS为13.8个月，但 高达76%的患者出现3 ～ 4度治疗相关不良反应。队 列3纳入PD-L1阳性患者31例，ORR 26%，中位PFS 为3.3个月，中位OS为20.7个月，印证了派姆单抗在 PD-L1阳性患者中的疗效和安全性。2018年ASCO 年会报道了派姆单抗的一项Ⅲ期重磅研究—— KEYNOTE-061，全文于2018年6月4日同步发表于 Lancet[23]。该研究拟比较派姆单抗和紫杉醇在一线 FP化疗失败患者中的疗效，主要终点为PD-L1联合 阳性指数≥ 1患者的OS和PFS。共入组592例患者， 其中395例患者PD-L1联合阳性指数≥ 1，1 ∶ 1随 机接受派姆单抗或紫杉醇治疗。结果显示PD-L1联 合阳性指数≥ 1的患者中，派姆单抗组中位OS为9.1 个月，PFS为1.5个月，并不优于紫杉醇组（OS为 8.3个月，PFS为4.1个月）。派姆单抗组客观缓解持 续时间远长于紫杉醇组（18个月∶ 5.2个月）。亚组 分析显示PD-L1联合阳性指数≥ 10亚组中派姆单抗 组患者死亡风险下降36%。派姆单抗组患者3 ～ 4 度不良反应发生率低于紫杉醇组（14% ∶ 35%）。 KEYNOTE-061研究的失败说明在晚期胃癌中， PD-L1阳性表达不是有效的获益人群筛选标志物， 需要进一步探索。正在进行中的派姆单抗Ⅲ期研究 还包括对比一线治疗派姆单抗单药和派姆单抗联合 化疗的KEYNOTE-062研究及派姆单抗联合化疗用 于胃癌新辅助治疗的KEYNOTE-585研究。

8.2　纳武单抗　纳武单抗是首个在亚洲获得晚期胃 癌适应证的程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）单抗，基于日本ATTRACTION-2 研究的阳性结果[24]。这是一项随机对照双盲Ⅲ期临 床研究，观察在经过至少二线化疗失败的晚期胃癌患者中纳武单抗单药的疗效和安全性，患者不经 PD-L1表达筛选，结果显示，纳武单抗组患者中位 OS较安慰剂组延长了1.12个月（5.26个月∶ 4.14个 月，P ＜ 0.0 001），纳武单抗提高1年生存率1.5倍 （26.2% ∶ 10.9%），生存获益与PD-L1（＞ 1%或＞ 5%）表达水平无关；ORR为11.2%，中位持续缓解 时间达9.5个月。与派姆单抗需PD-L1阳性的适应证不同，纳武单抗被批准用于所有三线患者，不论 PD-L1表达状态。此外，2017年ASCO会议报道了 纳武单抗单药或与伊匹单抗联用的CheckMate032 研究食管胃癌队列的结果[25]，纳入人群为至少接受 过一线化疗的患者，结果显示纳武单抗1 mg/kg ＋ 伊匹单抗3 mg/kg组ORR达24%，优于单药纳武单 抗（12%）和纳武单抗3 mg/kg ＋伊匹单抗1 mg/kg 联合组（8%），且疗效独立于PD-L1表达状态，重 复了既往的研究。

作用机制相同的2种PD-L1单抗虽均获批用于晚期胃癌三线治疗，但疗效均差强人意，且两药疗效与PD-L1表达的相关性不一致，适应证人群也存 在差异，表明PD-L1表达（＞ 1%）在胃癌中并非 PD-1单抗有效的疗效预测标志物，错配修复通路缺 失状态的胃癌患者虽更能获益于PD-1单抗治疗，但 人群太小，这种情况下将PD-1单抗治疗推向一线治 疗或围术期可能存在较大研究风险。

9　小结与展望

肿瘤治疗已进入精准和综合治疗时代，在胃癌 辅助和新辅助治疗的细化分层管理和疗效预测、晚 期胃癌的转化治疗、免疫治疗与化疗或靶向药物联 合以及胃癌精准大数据分析等方面均需要进一步探 索，也期待中国研究者能够关注东西方胃癌差异， 未来将有越来越多中国研究登上国际舞台。

参考文献（略）