地诺孕素治疗腹腔镜手术后子宫内膜异位症与曲普瑞林一样有效：一项前瞻性、多中心、随机研究的结果
目的： 比较地诺孕素与 3.75 mg 十肽作为手术巩固疗法治疗子宫内膜异位症的疗效。
设计： 多中心、开放、随机、平行组临床试验。
背景： 在学术研究环境中为患者提供志愿者服务。
患者： 初次腹腔镜检查时患有 2、3 和 4 级 (</=70) 子宫内膜异位症的女性。
干预措施： 我们提供地诺孕素治疗 16 周，每天 1 毫克片剂；或与十肽一起，每 4 周肌注 3.75 mg。
主要结果指标： 患者治疗后腹腔镜检查时美国生育协会修订评分的变化。
结果： 从1994年6月到1998年7月，142名患者参加了该试验。排除主要方案偏差后，59 名患者被纳入地诺孕素组，61 名患者被纳入十肽组。该研究组与第一个纳入组相当。两组患者的人口统计学和临床特征、子宫内膜异位症的中位持续时间、修订的美国生育协会评分和视觉类比 Squale (VAS) 评分相当。两组疗效统计分析无显着差异。地诺孕素组和十肽组中分别有 87.7% 和 85.1% 的患者报告了不良事件。这两种治疗都不影响患者的体重或生命体征。
结论： 地诺孕素在子宫内膜异位症术后巩固治疗中与十肽一样有效。地诺孕素的安全性与十肽 (3.75 mg) 不同。地诺孕素是 GnRH 类似物的新治疗替代品。
讨论：
结合中枢抑制作用和外周作用的孕激素可使 50% 的病例完全消退子宫内膜异位病变，13% 的病例部分消退。然而，所使用的化合物（主要是醋酸甲羟孕酮、lynestrenol、ethnodrel或norethisterone）具有明显的不良代谢作用。对更强大的抗促性腺激素化合物的研究导致了达那唑和孕三烯酮（尚未上市）。 一段时间以来，达那唑是子宫内膜异位症的参考疗法，但它具有雄激素副作用。GnRH类似物是目前的一线治疗方案标准，因为它们具有与达那唑相同的功效，但缺乏其临床雄激素和代谢副作用。
本报告展示了一项多中心、开放、随机、对照临床研究的结果，该研究比较了孕激素 Dienogest 与 GnRH 类似物 Decapeptyl® 在治疗子宫内膜异位症中的功效和安全性。使用安慰剂在伦理上是不合理的，因为药物治疗已最终证明对 rAFS 分类中 2 至 4 期子宫内膜异位症的术后治疗有效。最后，由于配方、注射以及创建双假人的问题的差异，该研究采用开放式设计进行。
考虑到所进行的比较的类型（即与参考疗法的比较），目的是证明地诺孕素与 Decapeptyl® 的疗效相当。子宫内膜异位症的治疗效果可以通过病变中观察到的解剖改变来评估，因此治疗前后腹腔镜检查至关重要。患者必须受到严重影响才能证明第二次腹腔镜检查的合理性（即 rAFS 分类的 2 至 4 期）。在这些患者中，药物治疗被用作手术的辅助治疗。
文献中， GnRH 类似物的平均治疗持续时间为 6 个月。目前的趋势是使用它们不超过3至4个月，因为它们对骨代谢有有害影响。 因为 3 个月是评估孕激素治疗效果的相对较短的时间，所以 4 个月似乎是一个很好的折衷方案。解剖学标准（腹腔镜检查记录的分数）是评估疾病演变的唯一客观标准。rAFS 评分的修改（手术治愈后获得的 rAFS 2 和 rAFS 1 之间的差异）是方案中定义的第一个标准。该评分评估后路死腔闭塞、植入和粘连评分；药物治疗的效果最好通过种植体评分来评估，这是最具体的标准，因此在研究过程中将其作为主要标准。
植入物或粘连、输卵管或卵巢定位、总体评分或与评估人群相关的每种病变类型的评分变化没有显着差异。这些结果表明地诺孕素与 Decapeptyl® 一样有效。此外，两种治疗方法在功效方面是相当的，观察到的效果为零且不具有统计学显着性（P =0.31）。考虑到治疗后腹腔镜检查的日期，地诺孕素的这种非劣效性在患有严重疾病的患者（诊断性腹腔镜检查时植入评分≥15）中也很明显。根据埃弗斯的说法，月经恢复后记录的分数最为相关。
治疗前后子宫内膜异位症状况（种植和粘连）的比较显示，两组患者中有 20% 的总体评分有所改善。53% 的接受地诺孕素治疗的患者或 60% 的接受十肽®治疗的患者没有观察到变化。因此，我们可以得出结论，两组中 70% 至 80% 的病例结果令人满意，这相当于之前在对比试验中观察到的达那唑结果和安慰剂对照 。这与使用 Decapeptyl® 观察到的成功率相似和其他在子宫内膜异位症治疗中测试的 GnRH 类似物。此外，根据 FOATI 评分评估的炎症状态，两组之间没有统计学上的显着差异。
两种治疗的疼痛减轻效果相同。 在这些患者中，有 86 名患者主诉不孕（地诺孕素组 45 名，Decapeptyl® 组 41 名）。 在地诺孕素组中，妊娠率为 33%，15 名怀孕患者中有 13 名分娩。在 Decapeptyl® 组中，29% 的患者怀孕，12 名患者中有 9 名分娩。 Dienogest 的总分娩率为 29%，Decapeptyl® 的总分娩率为 22%。两组之间的差异有利于地诺孕素，但没有统计学意义。在不孕症的情况下，地诺孕素并不逊色于Decapeptyl®，并且不会增加不孕或流产的风险。
就临床安全性而言，治疗患者的症状主要涉及自动神经系统。 由于 GnRH 类似物会诱发化学更年期，因此更年期综合征很常见。 据报道，接受 GnRH 类似物治疗的女性中有 61% 出现潮热（31% 严重），而接受孕激素治疗的女性只有 11% 出现潮热。 阴道出血是地诺孕素最常见的并发症 （占 61.6%，而使用 GnRH 类似物治疗的占 25.4%）。出血通常只是点滴出血，这是激素治疗（激素替代疗法或口服避孕药，尤其是低剂量）后头几个月的常见问题。
从总体满意度来看，这些治疗的耐受性良好。另一方面，与在接受经典孕激素或达那唑治疗的患者中观察到的情况不同，没有关于显着雄激素效应的报告， 例如体重增加、*疮痤**、脱发或多毛症。 这证实了之前的报道，即地诺孕素不是雄激素。
通过记录全球满意度来评估这些治疗的总体安全性和有效性，从患者和医生的角度进行评估：接受地诺孕素治疗的患者中有 85.5% 感到满意，而接受十肽®治疗的患者中有 80% 感到满意或非常满意。 地诺孕素没有雄激素作用，这一点在生物水平上得到了证实。 主要的生化改变是Decapeptyl®组中碱性磷酸酶的增加，这可能反映了骨转换的增加。地诺孕素没有出现这种情况。两组的血脂（特别是高密度脂蛋白胆固醇）和血糖水平相似。
结论
地诺孕素是治疗子宫内膜异位症时 GnRH 类似物的一种治疗替代品。在这项研究中，术后 4 个月用地诺孕素治疗子宫内膜异位症与 Decapeptyl® 一样有效，并且没有雄激素作用。