张晓红：关注特殊人群，重视慢性丙型肝炎合并慢性肾脏病患者的抗HCV治疗

在慢型丙型肝炎（慢丙肝）患者可获得治愈的今天，以往容易被忽略或是治疗受限的特殊人群开始成为临床医生们的关注对象，合并慢性肾脏疾病（CKD）的HCV感染者就是其中的一类。他们在中国的流行率如何？临床上是怎么诊治这部分患者的？抗病毒治疗对CKD是否有积极作用？中山大学附属第三医院张晓红主任应《国际肝病》邀请，就以上问题分享了个人观点。

“中国现在治愈慢丙肝已经没有很大的障碍了，但是合并CKD，尤其是晚期肾病的这部分患者，还真的是一个需要给予更多关注的特殊群体。”张主任在采访中指出，CKD的基本概念是持续时间>3个月的对健康有影响的肾脏的结构或者功能异常[1]，包括接受透析治疗和肾移植的患者。根据全球改善肾脏病预后委员会（KDIGO2012）的定义，CKD患者的预后需要根据病因、肾小球滤过率（GFR）水平等指标来判断，诊断标准是出现≥1项肾脏损伤标志或GFR下降（＜60 mL/min/1.73 m2）[2]。

一、合并CKD的慢丙肝患者，接受抗HCV治疗为何如此重要？

1、流行率高

慢丙肝患者合并CKD的现象其实比较常见，二者之间有着非常密切的联系。美国的一项流行病学调查显示，8.5%的20～64岁及26.5%的≥65岁的HCV感染者合并CKD[3]，尤其在老年HCV感染者中，伴CKD的情况更为常见。

我们知道，很大一部分CKD患者在肾移植前或者是在没有肾移植条件时选择了血液透析治疗，而这部分患者的HCV感染率也是特别高的。据2011年北京地区的调查，血透患者中的抗-HCV阳性率达到6.1%[4]，远高于普通人群。而中国拥有一个庞大的血透人群，据全国血液净化病例信息登记统计（CNRDS），2016年有近45万的在透患者[5]。

2、抗HCV治疗可获益

张主任表示，这类患者的抗HCV治疗是非常必要的，除考虑其高流行率外，更重要的一点是抗HCV治疗可使肾病进展得到一定程度的控制，同时降低患者死亡率。很多研究都提供了相应的证据，包括近期的一项英国长期随访研究提示合并CKD的慢丙肝患者经抗HCV治疗并取得SVR后，可降低其终末期肾病的发生率和死亡率[6]。

国际权威指南均推荐伴CKD的HCV感染者接受抗HCV治疗。如KDIGO于2018年更新的《慢性肾脏病中丙型肝炎预防、诊断、评价和治疗指南》中建议所有合并CKD的HCV感染者均进行抗病毒治疗（1A）[7]。当然血液透析患者也在治疗之列，2018版AASLD指南明确指出抗病毒治疗可使患者获益，建议给予有效抗病毒治疗[8]。

“在中国有很大一个人群是慢性HCV感染，同时又有严重的慢性肾损害的患者，需要引起足够的重视。对这部分人群的治疗需要肾病和肝病两个专科的共同协作。”

二、抗HCV治疗时，合并CKD者需要注意什么？

1、治疗前的评估

合并CKD患者因其特殊的肾功能状态，在开始抗病毒治疗前，除了常规要考虑对治疗效果影响的一些因素（如HCV基因型、基线病毒载量、肝病严重程度等）外，还要重点地考虑选药对肾脏的安全性，即不能影响患者的肾功能、造成肾功能损害的进一步加重。

例如以前在干扰素联合利巴韦林（PR）时代，因为大部分CKD患者都不太能够耐受利巴韦林或者是根本就存在着禁忌，所以这部分患者的抗病毒治疗受到了严重的影响。进入到DAA时代后，这部分患者的治疗有了很大的希望，但我们在选择药物时还是一定要注意他们的肾脏问题。

DAA根据体内代谢和排泄途径主要分为两大类，经肝脏排泄和经肾脏排泄。例如索磷布韦，主要经肾脏排泄，有研究资料显示其在严重肾功能不全患者的代谢产物浓度明显增高[9]，该药说明书也明确表示“未在重度肾功能损害患者或需要进行血液透析的终末期肾病患者确定其安全性”，所以要小心，不建议用于重度CKD患者[10]。

但也有DAA，如奥比帕利和达塞布韦，是主要经胆汁排泄，且在CKD患者的药代动力学改变不大，不影响患者的肾脏功能[11-12]。所以，其在不同程度肾损害患者中使用都是安全的，而且不需要调整药物剂量。

2、治疗方案的制定

在制定具体治疗方案时，临床医生可以参照各大权威的国际指南给出的一些推荐：首先，我们选择一个高SVR率的DAA方案，以保障患者的疗效；其次，在这些方案中根据患者的HCV基因型、疾病状态，尤其是肾病的严重程度，选择一个对肾功能没有明显影响、不会加重肾损害的治疗方案；再者，如果考虑到使用的简便性，还可以选择不需要调整药物剂量的方案。

那么，奥比帕利和达塞布韦因为主要通过胆汁排泄，所以在各个不同期的肾损害患者中都可以使用，而且不需要调整剂量。另外，该DAA方案还有一个比较突出的优点，就是用于这类特殊人群时可实现与一般慢丙肝患者一样高的SVR12率，即近100%。

西班牙的一项有31个中心参与的非干预性、回顾性、多中心真实世界研究显示，奥比帕利联合达塞布韦方案在HCV GT1型和4型合并CKD G3b-4期透析患者（10%为HIV/HCV）中的SVR12率高达100%，且至治疗结束时和治疗结束后12周均未出现具有临床意义的eGFR水平下降（图）[13]。

对于肾移植的患者，除参考各个指南选择疗效好、对肾功能没有明显影响的DAA之外，还要考虑移植以后患者服用的抗排异药物与DAA之间的药物相互作用（DDI）的问题，应避免出现药物之间的互相影响。

三、治愈后，是否需要监测HCV再感染？

慢丙肝的DAA治疗虽然可以取得很好的疗效，但是有一小部分肾功能不全患者还是存在再感染的风险。所以当患者取得了SVR以后，肾功能不全患者还是需要长期随访，尤其是接受血液透析的患者。

2018版KDIGO《慢性肾脏病中丙型肝炎预防、诊断、评价和治疗指南》建议HCV感染获得治愈的血液透析患者每6个月检测一次HCV RNA水平，以筛查有无再感染发生[7]。

“丙肝没有疫苗，所以治愈一部分患者，实际上就是阻止了病毒的一个传播。但是，这还不足够，血液透析中心的消毒隔离，规章制度的严格遵守，减少患者之间的交叉感染，还是非常必要的。”

我国CKD患者的HCV感染率较高，尤其是在老年人和透析患者中。HCV感染增加CKD患者的疾病进展和死亡风险，所以临床医生需要重视合并CKD的慢丙肝人群，给予积极的抗HCV治疗。基于肾功能不全的特殊疾病状态，DAA选择有其特殊性，需要考虑排泄途径，以减少对肾功能的影响，建议选择疗效和安全性良好的DAA方案，奥比帕利联合达塞布韦钠方案是其中之一。

来源：国际肝病