残阳如血，一头鹿靠在林中树干上，闭着眼睛，悄无声息，只有腹部微微起伏。3天前，它在一次“被狩猎”中受了伤，尽管并不致命，但是撕裂的伤口一直没愈合好，炎热的天气下，很快就发了炎。虽然感到饿，但是它却不愿意动，炎症和疼痛让它昏昏沉沉，丧失了觅食的欲望。
Question：根据这段描述，我们能得出什么结论？
这道题如果让宾夕法尼亚大学的助理教授J. Nicholas Betley来答的话，他的答案会是，炎症性疼痛与饥饿是两个互相冲突的信号。
J. Nicholas Betley教授
Betley教授一直致力于研究饥饿，尤其是饥饿如何改变感知能力，奇点糕之所以有如此一问，正是因为Betley教授最近在《细胞》杂志上发表文章[1]，他的团队发现，原来，饥饿具有镇痛效果，可以抑制炎症性疼痛！除了这个有趣的现象外，他们还确定了与其相关的神经调控通路，找到了不必饥饿，也可以抑制疼痛的靶点。
疼痛可以分为急性疼痛和慢性疼痛。顾名思义，急性疼痛持续时间短，慢性疼痛持续时间长。慢性疼痛还可以继续分为神经性疼痛和炎症性疼痛，炎症性疼痛就是伴随着炎症的疼痛，它可以来自于外界伤害，受伤的组织持久不愈合，就演变成了炎症性疼痛，其他的一些如类风湿关节炎和癌症带来的疼痛都属于炎症性疼痛。
无论哪种疼痛都不是什么愉快的体验，但其实急性疼痛是很有价值的，如果没有它，被捕食的动物即使被咬也不会挣扎逃跑，如果没有它，我们能端着盛满开水的玻璃杯端上半个小时，被烫到手上起泡。急性疼痛是对环境“危险”的感知，是一种“迟来的预警”，可是慢性疼痛不是这样的，它让人感到虚弱，不愿意动，对于人类来说会影响日常的生活和工作，而对于生存在大自然中的动物来说，大概率是道“送命题”。
说了这么多，那大脑是如何处理炎症性疼痛和饥饿之间的矛盾关系的呢？以前的研究显示，当有比疼痛更加紧急的事件发生时，大脑会优先考虑处理这些紧急事件，比如逃避不掉的袭击、在冷水中游泳或者是缺少食物[2,3,4]等等，它们都会产生短期的镇痛效果。显然，饥饿也是更加威胁生存的存在，那看来，大脑也应该会优先考虑解决饥饿，*压镇**炎症性疼痛。
事实证明，确实是这样的。研究人员使用了在疼痛行为研究中常用的福尔马林炎症性疼痛小鼠模型，福尔马林就算大家没有亲手用过，大概也是听说过它在防腐界的鼎鼎大名的。不过作为一种有毒的化学物质，当把3%的福尔马林溶液注射给小鼠的爪子后，小鼠在0-5分钟内会出现急性疼痛，而在15-45分钟内会表现出持续的慢性炎症性疼痛，为了缓解疼痛，它们会不断地舔舐自己的爪子。这种研究方法从1977年沿用至今了[5]。
研究人员发现，如果接受注射的是断粮断了24小时的小鼠，那么它们每次舔爪的时间和舔爪的频率都会大幅度降低，与使用消炎止痛药物的效果相同。但是，小鼠的急性疼痛却没有像使用阿片类镇痛药物一样被抑制。除了不舔爪之外，炎症性疼痛导致的“不愿意动”也被克服了，小鼠缩在原地不动的时间明显减少。
B：注射后舔爪时间的变化，灰色：正常喂食（上）；黑色：断食（下）
E：注射后舔爪频率的变化，灰色：正常喂食；黑色：断食
把福尔马林换成其他可以引起炎症性疼痛的化学物质后，小鼠们依然表现得和注射福尔马林时一样。这样看来，饥饿确实让小鼠对炎症性疼痛不那么敏感，产生了强大的镇痛效果。
饥饿是由中枢神经系统调控的，看来，我们的大脑中肯定有一套内源性的镇痛机制。要搞清楚这个机制，就要从与饥饿有关的神经元下手，那一定跑不了AgRP神经元。这是一个促进食欲的神经元，在饥饿状态下会被激活，在与饥饿有关的神经科学研究中少不了它的身影。利用光遗传学技术，研究人员激活了注射福尔马林溶液导致炎症性疼痛的小鼠大脑中的AgRP神经元，在短短几分钟内就成功地观察到了与饥饿小鼠同样的舔爪行为的减少。
找到了AgRP神经元这个主动镇痛的“活雷锋”，接下来的工作就是盘问出活雷锋同志是怎么做到这一点的。
不得不说，活雷锋是个集体，门路颇广，连接着很多条神经通路，研究人员先是对4条与刺激摄食密切相关的通路进行了研究，发现激活它们对疼痛的减轻并没有什么用，那就只能考虑其他不密切的了。在另外3条通路中，研究人员确定了由AgRP神经元到臂旁核（PBN，位于脑干的神经核团）这条通路在被激活后能够产生镇痛作用。
臂旁核
在所有的AgRP 神经元中，连接到臂旁核的有大约300个，只有这个小的亚群才是活雷锋的真身。臂旁核也是如此，在臂旁核区域内，也有不同的神经元和信号分子在发挥着不同的作用，传递不同的信息，比如体温调节、味觉和瘙痒的传递、还有在睡眠和昏厥状态下唤醒大脑等等。
在这些信号分子中，有一种名为神经肽，是神经元彼此之间沟通所需的小蛋白质样分子，是神经元的“语言”。在这次的研究中，研究人员就发现，臂旁核中的神经肽Y是非常重要的一环，当阻断它和受体结合，信号传递不出去，饥饿的镇痛作用就不复存在了。这个镇痛信号的传导是且只能是经过臂旁核的神经肽Y，无论是臂旁核中的其他物质，还是其他区域中的神经肽Y，都不能完成这个任务。
对于研究人员来说，他们这个发现的临床价值是非常重要的，无论是AgRP神经元→臂旁核这条神经通路还是神经肽Y这个靶点，对以后炎症性疼痛的治疗都会是革命性的。因为目前，对于炎症性疼痛，被忽视不用药或者是乱用药的现象再普遍不过，像癌症疼痛还需要使用阿片类药物，不仅涉及到成瘾性问题，还会影响对急性疼痛的感知。
研究人员就表示：“我们不想完全切断疼痛反应，只针对炎症性疼痛才是我们的目的。”到了这一步还有什么是基础研究领域的研究人员可做的？Betley教授给出的答案是，继续更深入地了解大脑如何处理炎症性疼痛，尝试找到更多可以抑制它的靶点。“研究给我们带来了新的思考，并不是所有的信息都集中在大脑中一起被处理，它们之间存在竞争，一定有不少和慢性疼痛竞争并取得胜利的‘生理事件’。”[6]
参考资料：
[1] Alhadeff A L, Su Z, Hernandez E, et al. A Neural Circuit for the Suppression of Pain by a Competing Need State[J]. Cell, 2018, 173(1): 140-152. e15.
[2] LaGraize S C, Borzan J, Rinker M M, et al. Behavioral evidence for competing motivational drives of nociception and hunger[J]. Neuroscience letters, 2004, 372(1-2): 30-34.
[3] Bodnar R J, Kelly D D, Spiaggia A, et al. ANALGESIA PRODUCED BY COLD-WATER STRESS-EFFECT OF NALOXONE[C]//Federation Proceedings. 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL, 1977, 36(3): 1010-1010.
[4] Hargraves W A, Hentall I D. Analgesic effects of dietary caloric restriction in adult mice[J]. Pain, 2005, 114(3): 455-461.
[5] Dubuisson D, Dennis S G. The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats[J]. Pain, 1977, 4: 161-174.
[6] https://penntoday.upenn.edu/news/being-hungry-shuts-perception-chronic-pain
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