2006年，科学家发现了一种将成熟细胞（例如成体皮肤细胞）“重新编程”成干细胞的方法，这种干细胞原则上可以在体内产生任何组织或器官。许多人认为这种突破性技术进入临床并引发再生医学革命只是时间问题。
因为同一患者既是来自这些所谓的诱导多能干细胞（iPSCs）的细胞的供体和受体，这些细胞将被免疫系统视为“自我” ，思维过去了，并且不受困扰传统移植的排斥问题。
但由于不可预见的挫折，iPSC尚未成为最初设想的治愈方法，包括令人惊讶的临床前发现iPSC衍生细胞移植经常被拒绝，即使在重新引入细胞来源的生物体后也是如此。
科学家们一直在努力理解为什么会发生这种拒绝。但加州大学旧金山分校移植和干细胞免疫生物学（TSI）实验室与国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI）和斯坦福大学的移植基因组学实验室合作开展的一项新研究表明，成人对-iPSC转换过程可以突变在称为线粒体的微小细胞结构中发现的DNA。然后，这些突变可以引发免疫反应，导致小鼠和人类排斥iPSC，并更普遍地干细胞移植。
“在再生医学领域，线粒体的作用在很大程度上被忽略，但我们实验室的早期努力表明它们可能会影响干细胞移植的结果，”医学博士Tobias Deuse说，他是加州大学旧金山分校心脏外科的Julien IE Hoffman主席这项新研究的主要作者，于8月19日在Nature Biotechnology上发表。“重要的是我们了解它们的作用，以便我们能够可靠地控制我们的工程细胞，并确保干细胞产品可以移植到患者体内而不会被拒绝“。
通常被称为细胞的强者，线粒体产生的能量几乎为地球上的每个生物过程提供燃料（细菌，没有线粒体，是例外）。但线粒体的特殊之处还在于另一个原因：它们含有自己的基因组。
所谓的“核”人类基因组，因为它位于细胞核中，含有超过20,000个蛋白质编码基因和30亿个DNA碱基 - 构成遗传密码的四字母化学字母表。相比之下，人类线粒体基因组仅包含13个蛋白质编码基因和少于17,000个碱基。然而，在具有高能量需求的组织中，微小的线粒体基因组可能对细胞的总蛋白质含量贡献不成比例。
“在进行大量工作的细胞中，如心肌细胞，细胞产生蛋白质的mRNA分子中有三分之一来源于线粒体。这意味着单个线粒体突变的负担可能是巨大的。这项新研究的高级作者，外科学教授，医学博士，博士，医学博士，医学博士，医学博士，医学博士，医学博士。
为了证明这种线粒体突变可以引发免疫反应，科学家用一种小鼠品系的核DNA和另一种小鼠的线粒体DNA创造了杂交干细胞。他们将这些细胞移植到具有相同核DNA的小鼠体内，但其线粒体DNA在两个蛋白质编码基因中的单个碱基上不同。移植后几天，他们从小鼠身上采集免疫细胞，并将细胞暴露于各种线粒体蛋白片段。引发反应的唯一蛋白质是由两个“外来”线粒体基因产生的蛋白质。
尽管类似的实验不能在人类中进行，但科学家们能够设计出一种巧妙的解决方法。“我们招募了肝脏和肾脏移植患者，并设计了利用捐赠者和受者线粒体DNA中天然序列差异的实验，”Deuse说。
正如在小鼠实验中一样，研究人员分离了每个移植受体的免疫细胞 - 在这种情况下三个月和六个月后 - 并将细胞暴露于线粒体蛋白片段。结果相同：受体的免疫细胞仅由源自器官供体的“外来”线粒体蛋白质触发。
“在小鼠和人类中，即使一个线粒体突变也足以产生可识别的免疫反应，”Schrepfer说。
但仍有一个重要问题：iPSC衍生细胞的表现与肝细胞和肾细胞的表现方式相同吗？
Deuse表示，iPSC转换过程具有高度致突变性，并产生许多新的免疫激活线粒体突变。“在正常的生理条件下，线粒体DNA比核DNA更易于突变10到20倍。将成体细胞转化为干细胞是一个严峻的过程，因此我们预计突变率会同样高或更高。”
此外，与细胞核不同，线粒体缺乏修复DNA的分子机制。相反，身体依靠免疫系统来发现和破坏产生不熟悉的线粒体蛋白的细胞 - 这是线粒体DNA发生突变的明显迹象。
但是，成为iPSC的细胞被重新编程并在体外生长，并且免疫系统不会经历这种除草过程，Shrepfer说。“我们不在有机体中制造iPSC，我们在没有免疫监视的情况下将它们制成培养皿。我们培养这些细胞的时间越长，引入新突变的可能性就越大，或者是非常罕见的突变。已经存在的将被放大。这使得iPSC在移植时更容易被拒绝。“
研究的共同作者，医学博士Hannah Valantine，他的实验室进行基因测序以鉴定这些线粒体DNA突变，他说该研究结果可能对移植领域产生重大影响。
“这项研究揭示了移植被拒绝的可能的新机制，并且可能在未来利用这种机制来开发更好的诊断和免疫*制剂抑**，”Valantine说，他是NHLBI心血管科器官移植基因组学实验室的首席研究员，美国国立卫生研究院的一部分。
Deuse和Schrepfer说，但是iPSC移植并没有注定，他们之前发现了一种让iPSC对免疫系统“不可见”的方法 - 这种技术可以确保iPSCs和其他具有线粒体突变的干细胞不会被拒绝。但是，如果没有这种隐形斗篷，新的研究表明临床医生可能需要在进行干细胞治疗之前仔细筛查线粒体突变。
“最重要的是，我们希望让人们意识到这种现象。仅仅因为iPSC来自你自己的细胞并不一定意味着它们不会诱导免疫反应，”Schrepfer说。“在iPSC生产过程中引入突变非常容易，因此在移植前对iPSC和治疗上使用的干细胞产品筛选线粒体突变至关重要。”#清风计划#
