治疗后 CIN：使用 hrHPV 检测预测残留/复发性疾病的随机临床试验
背景： 我们在一项随机临床试验中调查了在高级别 CIN（宫颈上皮内瘤变 2/3）治疗后在细胞学随访中添加 hrHPV 检测（高危人乳头瘤病毒）是否可以更好地选择有患宫颈癌风险的女性。残留/复发性 CIN。
方法： 我们纳入了 210 名在荷兰门诊接受治疗的高级别 CIN 女性。随访基于单纯细胞学和细胞学结合hrHPV检测。我们的主要结果测量是提高治疗后残留/复发性 CIN 的特异性。其次，我们比较了医疗保健成本以及个体 hrHPV 类型对残留/复发 CIN 风险的影响。
结果： 仅通过异常细胞学随访（根据荷兰方案治疗后 6、12 和 24 个月）显示，检测残留/复发性 CIN 的特异性低于通过异常细胞学和 hrHPV 进行的随访（80% vs. 91%） ，相对风险 0.87 (95% CI 0.77-0.99))。两种方法的敏感性均无显着差异（（86 vs. 100%）RR 0.86（95% CI 0.63-1.16））。比较联合检测策略的不同事后修改显示，当低风险女性（6 个月细胞学正常且 hrHPV 阴性）省略 12 个月访视时，显示出相似的检测特征（特异性 91%，p = 1.00 z = 0.00）。无法证实通过 hrHPV 分型预测残留/复发性 CIN。当低风险女性省略 12 个月的就诊时，在随访期间使用细胞学和 hrHPV 检测的总医疗保健费用会降低。将细胞学检查与 hrHPV 检测相结合可以改善高级别 CIN 治疗后的随访。
建议： 我们建议在治疗后 6、12 和 24 个月进行细胞学和 hrHPV 联合检测。低风险女性可以省略 12 个月的就诊，从而降低成本。
介绍：
根据荷兰现行标准，高级别CIN（宫颈上皮内瘤变2/3）治疗后的随访包括第6、12和24个月的宫颈细胞学监测，以识别残留/复发的CIN病变（CIN 2/3） 。 宫颈细胞学异常时进行阴道镜检查。如果24个月后细胞学检查正常，将在国家筛查计划内进行随访。治疗后宫颈细胞学随访的缺点之一是假阳性结果较多。大约 20% 的女性在随访的前 2 年内出现宫颈细胞学异常。然而，在超过一半的女性中，不会发现潜在的残留/复发性 CIN，从而导致不必要的诊断和治疗程序。报告的残留/复发性高级别 CIN 发生率在 5% 到 35% 之间变化。高危人乳头瘤病毒 (hrHPV) 的持续感染对于原发性 CIN 病变的发生、维持和进展是必要的。 据推测，对 CIN 病变的有效治疗会导致 hrHPV DNA 的清除，而在残留/复发性 CIN 疾病中，hrHPV 感染仍然存在。
目前，治疗后的随访仅采用细胞学检查。先前的研究已经确立了 hrHPV 检测对于检测高级 CIN 病变的价值。细胞学和 hrHPV 联合检测的使用可以更好地选择在高级 CIN 病变初步治疗后有残留/复发 CIN 风险的女性。这已在多项回顾性和观察性研究中得到证实。
这种选择导致诊断程序仅在那些具有发生复发/残留 CIN 病变的必要危险因素的患者中进行，并避免对没有该危险因素的患者进行不必要的诊断程序。因此，这项政策可以显着降低健康成本和焦虑。我们在一项随机临床试验中调查了除了细胞学检查之外，hrHPV 检测在治疗后 CIN 随访过程中的作用。
讨论
使用细胞学和 hrHPV 检测对高级别 CIN 治疗后的女性进行随访会更加高效和有效。 与治疗后6、12和24个月单独使用细胞学的常规方案（当前国家指南）相比，细胞学与hrHPV结合可以获得更高的特异性（即 80 % vs. 91%）。 因此，误报率的降低会导致不必要的重新检查的减少。这与之前的观察性研究一致，其中 hrHPV 检测被提议作为高级别 CIN 治疗后随访的筛查工具。尽管使用组合测试获得了检测残留/复发性CIN的特异性的提高，但没有观察到灵敏度的显著变化。由于残留/复发性 CIN 数量较少，根据置信区间，这一发现仍然不确定（表III）。需要进行更大规模的研究来评估敏感性。
我们的结果表明，使用联合测试后，阳性预测值提高了三分之一，但考虑到残留/复发性 CIN 的数量较少，在统计学上并不显著。
由于残留/复发性 CIN 仅在存在 hrHPV 感染时才会发生，我们提出的政策包括在检测到异常细胞学和 hrHPV 时进行阴道镜检查。因此，仅 hrHPV 感染而无宫颈细胞学改变的病例或细胞学异常但无 hrHPV 感染的病例不需要额外检查。
在 A 组（细胞学随访）中，我们发现 1 名女性在 24 个月后有残留/复发性高级别 CIN (CIN 2)，但细胞学检查正常且存在 hrHPV。因为这是我们的研究终点，包括阴道镜检查，所以检测到残留/复发性 CIN。在目前的国家随访方案中，这种病变不会被发现，患者将被送回国家筛查计划，并在 2-3 年后接受筛查。根据荷兰标准方案，这被认为是可接受的风险水平，因为在这 2-3 年内患上浸润性宫颈癌的概率极低。
还评估了高级别 CIN 治疗后 hrHPV 检测使用的事后修改。 一些研究建议省略低风险女性（治疗后 6 个月细胞学检查正常且 hrHPV 阴性）的第 12 个月就诊。根据我们的评估，测试特征（描述为修改 B1）与治疗后 6、12 和 24 个月的组合测试获得的值相当。 其他修改，例如单独进行 hrHPV 检测 (B2) 和 6 个月时进行 hrHPV 检测并结合 24 个月时进行联合检测 (B3)，显示出不太有利的检测特征。由于hrHPV作为独立检测的特异性较低，无法避免在这些群体中进行不必要的检查。虽然 Coupé 等人。 之前基于模拟预测模型推荐了后一种策略，但我们无法在我们的研究中证实其优势。26一个解释可能是残留/复发的随访时间存在差异，预测模型中的随访时间为 5 年，而该随机临床试验的随访时间为 2 年。 相反，我们提出的对低风险女性在 6 个月和 24 个月时进行联合测试以及对高风险女性在 6,12 个月和 24 个月时进行联合测试的修改 (B1) 并未在预测模型中进行评估。
考虑到成本，使用细胞学和 hrHPV 检测进行高级别 CIN 治疗后的随访似乎稍贵一些。尽管可以避免不必要的检查，但额外 hrHPV 检测的总费用更高，尽管这仅占高级别 CIN 治疗总费用的一小部分（≤ 10% 额外费用）。然而，未来这些成本可能会降低（使用液基细胞学）。除了成本之外，还必须考虑对生活质量的影响。当低风险女性省略第 12 个月的就诊时，可以实现健康成本的降低。
HrHPV 基因分型可能是确定残留/复发性 CIN 发展的有用工具。表明 HPV 16 残留/复发性 CIN 的风险增加。在本研究中，我们无法证实这些结果，尽管大多数发生残留/复发性 CIN 的女性在治疗前和残留/复发时存在 hrHPV 16 型复发性 CIN。这种差异可能是由于残留/复发性 CIN 数量较少所致。随访次数也不同；我们在 6、12 和 24 个月后对患者进行了评估，Gok 等人。 3个月和18个月后进行额外评估。范哈姆 等人。 据报道，治疗后新检测到的 hrHPV 类型水平较高。35治疗后 6 个月，75% 的 hrHPV 阳性女性中检测到不同的 hrHPV 类型，但没有描述是否存在残留/复发性 CIN。在 24 个月的随访期间，我们发现 49 名 hrHPV 阳性女性中有 21 名 (43%) 在治疗后新获得了 hrHPV 类型。患有残留/复发性 CIN 的女性中，只有 16 名女性中的 5 名 (31%) 表现出新获得的 hrHPV 型。因此，hrHPV 基因分型在高级别 CIN 治疗后的后续政策中是否具有临床价值尚未得到证实。
总之，在治疗后 6、12 和 24 个月使用联合测试，可以预防 11% 的不必要转诊的高级 CIN。这可能会对所涉及的妇女产生重大后果。由于不必要的检查减少，甚至总医疗费用也会下降。生活质量的各个方面（例如，减少焦虑）仍有待评估。
结论
根据我们的随机临床试验，我们建议对接受高级别 CIN 治疗的女性采取随访政策，包括在治疗后 6、12 和 24 个月进行细胞学和 hrHPV 检测。随后，将在国家筛查计划内进行后续行动。低风险女性（细胞学检查正常且 6 个月时 hrHPV 检测呈阴性）可能会在随访期间省略第 12 个月的就诊，从而降低成本。
Post-treatment CIN: randomised clinical trial using hrHPV testing for prediction of residual/recurrent disease - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube