俞雨生点评
最近连续遇到有好几个IgG4相关性肾病（简称IgG4-RD）的患者来找我。他们大多中老年，起病前有过感染史，临床表现大量蛋白尿，血液中IGG4水平较高，肾组织中有大量的浆细胞聚集。其疾病的肾脏病理损害与过去称之为膜增殖性肾炎极为相似，现在发现它与人体内IgG4相关，故称之为IgG4相关性肾病。由于本公众号的读者中有不少是临床大夫，特与他们分享。
IgG4-RD是近年来被临床认知的慢性肾脏病，它是一类与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病。该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征，常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。该类疾病对皮质激素治疗反应良好。
过去由于临床对此病认识不足，误诊率较高。
提醒大家临床具有以下表现者应除外IgG4-RD：
1.临床方面，反复发热（＞38℃），激素治疗（≥0.6mg·kg-1·d-1）无改善；
2.实验室检查无法解释的白细胞或血小板减低，外周血嗜酸性粒细胞过高（＞3×109/L），自身抗体阳性；
3.影像学发现肿块、坏死、空洞、出血，血管丰富或外凸的肿块、分隔性的腹盆腔积液等，或快速进展的病变；单一少见部位受累；非门脉高压性脾大（＞14cm）；
4.病理学方面，见细胞异型性、免疫组化单一表型、轻链沉积，需考虑肿瘤；免疫组化ALK1阳性，或S100阳性；大中性粒细胞浸润，坏死性血管炎，组织坏死、肉芽肿改变。
值得指出的是，世上任何一种疾病都有其共性和个性，从来没有两个一模一样的肾病患者，所以，IgG4肾病不是肾脏病的最终诊断结果，此类患者仍需要从更深层次（诱发因素、环境、遗传体质、既往用药、伴随疾病。。。。）去搜索病因及及时纠正，只有这样，才能有效的控制患者的痴情进展及复发。
IgG4相关疾病（IgG4-RD）的肾脏受累统称为IgG4相关性肾病（IgG4-RKD），是一种免疫介导的炎性纤维化疾病，可表现为间质性肾炎、肾小球性病变、腹膜后纤维化、肾脏炎性假瘤、慢性硬化性肾盂炎、肾动脉炎，其中以IgG4相关间质性肾炎（IgG4-TIN）最为常见，其次为IgG4相关膜性肾病（IgG4-MN），本文重点描述IgG4相关性肾病的病理改变。
大体标本特点
IgG4-RKD病变不仅仅局限于肾皮质，也常累及肾髓质、肾包膜及腹膜等。大体标本可见双肾实质肿胀，占位样改变，肾积水（多由输尿管受累、腹膜后纤维化或包块压迫引起），受累部位肉眼呈白色，质硬。病变部位与非病变部位间界限清楚，此为IgG4-RKD特征之一；淋巴浆细胞可浸润至肾包膜外形成突出于肾脏表面的单发或多发病灶，是该病的另一特征。
IgG4-TIN
IgG4-TIN可有少量至中等量蛋白尿，个别患者偶有镜下血尿，肾小管损伤标志物（如尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶、尿视黄醇结合蛋白、尿白介素18等）常升高，肾功能损害较常见。
IgG4-TIN病理表现可呈局灶或弥漫性，有时会形成瘤样肿块。其典型的病理特征为肾间质大量浆细胞及淋巴细胞浸润（图1A）、席纹状或鸟眼样纤维化。炎症细胞浸润及纤维化主要位于肾皮质及血管周，肾髓质相对少见。炎症细胞浸润范围内可见肾小管萎缩， 肾小管狭窄及小管囊样扩张，部分肾小管损毁，甚至仅残留基膜结构，残存肾小管间距增宽，部分肾小管基膜（TBM）增厚，肾小管区域可有轻度灶性单核细胞性小管炎、浆细胞性小管炎及嗜酸性粒细胞性肾小管炎。受累间质偶见Mott细胞，即细胞质中含有球形免疫球蛋白包涵体的浆细胞。有时可见较多嗜酸性粒细胞浸润，此时需与药物相关性急性间质性肾炎相鉴别，后者多有明确的用药史，常见白细胞尿、白细胞管型及严重的小管炎。Masson三色染色可见TBM有免疫复合物沉积。肾小球一般正常，少见闭塞性脉管炎，可能与细针穿刺肾活检取材较小、有一定局限性相关。
图1A：肾小管间质大量淋巴浆细胞浸润（HE，×400）；B：肾小管间质大量IgG4+浆细胞浸润（IH，×400）
约85%的IgG4-TIN患者免疫荧光下可见弥漫性或局灶性TBM免疫复合物颗粒状沉积，以IgG4为主，部分患者伴有κ链、λ链及C3的沉积，但IgM和C1q不多见。免疫复合物沉积的区域与TIN所累及的区域大致相对应，且与IgG4-TIN间质纤维化类型有关：A型无TBM免疫复合物沉积，B型中95%有TBM免疫复合物沉积，C型均有TBM沉积。如若免疫荧光发现IgG4阳性浆细胞浸润，则高度提示IgG4-TIN可能，在与其他原因导致的肾小管间质性肾炎相鉴别时具有重要意义。
电镜下可见无定形电子致密物沉积于TBM，位置与免疫荧光下TBM沉积物部位一致，主要分布于间质炎性细胞浸润部位。IgG4-TIN肾小球内通常无电子致密物沉积。
IgG4-MN
当IgG4-RKD累及肾小球时可表现为大量蛋白尿或肾病综合征，以膜性肾病最多见。IgG4-MN光镜下肾小球大致正常或毛细血管袢增厚，上皮下、内皮下及系膜区可见免疫复合物沉积，肾小球基膜钉突形成，肾衰竭者可见球性硬化。
IgG4-MN免疫荧光可见肾小球基膜上IgG4、C3、κ 链及λ 链的颗粒样沉积，仅少量IgG1和IgG3沉积，抗磷脂酶A2受体抗体染色阴性。与IgG4-TIN相比，IgG4-MN中TBM免疫复合物沉积少见，仅占33%。临床上需注意与抗磷脂酶A2受体抗体相关膜性肾病相鉴别，后者的抗原主要是内源性的足细胞抗原，免疫复合物沉积部位主要在上皮下，肾组织抗磷脂酶A2受体抗体染色阳性；而约33%的IgG4-MN患者肾小球内皮下及系膜区亦可见免疫复合物沉积，肾组织抗磷脂酶A2受体抗体染色阴性，且多有IgG4-RD 其他器官累及的表现。
电镜下IgG4-MN可见许多电子致密物在上皮下沉积。
IgG4相关其他肾小球病变
IgG4相关肾小球病变还可表现为IgA肾病、系膜增生性病变、膜增生样病变、毛细血管内增生性病变等其他病理类型，伴或不伴IgG4-TIN。
来源：王荣. IgG4相关性肾病的病理改变及特征. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2019; 第28卷第1期: 73-77.