全面了解CTC，就像把大象放进冰箱里，分三步走：
第一步：认识CTC的真相
第二步：解析CTC的最佳用武之地
第三步：洞察CTC的未来价值
认识CTC的真相
（1）你所看到的CTC ，是逻辑上推导的肿瘤细胞
（2）天生的定量神器
（1）你所看到的CTC ，是逻辑上推导的肿瘤细胞
在血液中看到“CTC”用计数的方法尝试“定义”它，最早开始“看到”CTC，大家都会提起强生的CellSearch系统，但实际上，强生发明这套系统也许就是想要用在活体上。“捕捉”到CTC最早在1891年一个转移性肿瘤病人男性病人的血管中，它的发现者Thomas Ashworth，推论说：“那些在肿瘤病人的血液里找到的跟肿瘤细胞一样的细胞，可能能够”映射“出那个病人的可能存在的多种肿瘤起源”随后1990年代，CTC被证实在肿瘤的早期就存在，应运而生了许多试图捕获这些循环肿瘤细胞的技术。强生的Cellsearch就是其中的佼佼者。
强生的Cellsearch系统“制造”了循环肿瘤细胞。我们都知道，所谓癌症诊断的金标准，就是通过HE染色观察细胞核的形态后作出的病理诊断。只有在镜下看到被染色的细胞核形态异常的细胞，我们才能说，这是肿瘤细胞。但CellSearch系统无法对在血液中捕获的“长相异于常人”的细胞进行HE染色，观察核形态。于是，用一个简单但是却有趣的逻辑公式，来“命名”了“循环肿瘤细胞”。
所以，我们可以说，现在，我们所知道的CTC，都是被CellSearch所定义的循环肿瘤细胞。或者说，CellSearch让我们看到了它所定义的CTC。
（2）天生的定量神器
CTC的评估标准是单位体积血液中CTC的数量（计数），CellSearch系统“检测CTC”的流程步骤是“富集+检测”，先把高危细胞用各种方法“召集”到一起，再通过PCR或者免疫荧光把CTC从高危细胞中分离出来，并且进行计数。这套流程步骤，成为我们最终“描述”CTC的理论体系。我们用CTC>7, CTC > 5 这样的语言来描述所看到的CTC的“状态”。当我们用一种特定的语言开始描述我们看到的现象，我们才开始认识它。
但是，我们需要知道 CTC 7个，8个，10个，或者3个，到底能说明什么问题，于是，人为的定义了一个cutoff 值，这可以让我们能够简单粗暴的用两分法来“认定”我们假设有“意义”的CTC状态。这就是我们现在所知道的 CTC 阳性或者阴性。
无论你这个cutoff值怎么定，事实上都会存在一个灰度区间（假阳性和假阴性），这个区间的存在就导致了一个经典的罗生门困境，凭什么说4个CTC与5个CTC就有本质上的区别？
因此，定性不是CTC的特点，定量才是，CTC是天生的定量神器
解析CTC的最佳用武之地
NO.1穷途末路——CTC≠预后；基因检测亦惨遭KO
NO.2天生我才——动态监测，告诉你所不知道的
NO.3目击证人——辅助诊断而非鉴别诊断
我们最早接受CTC的临床应用是判断预后，即你的病情严不严重，更通俗点即活得长还是活得短，在学术圈有另一个叫法——科学算命。
图2 Kaplan Meier Analysis of overall survival before starting a new line of therapy for patients with metastatic breast, colorectal and prostate cancer. Patients were divided into those with Favorable and Unfavorable CTC (Unfavorable: >5 CTC/7.5mL for breast and prostate, >3 CTC/7.5mL for colon)
就像上图里面看到的，我们会说，如果在病人的7.5ml血里面发现了超过5个以上的CTC，那么这个乳腺癌或者前列腺癌病人就活得比较短。
（1）穷途末路——CTC≠预后；基因检测亦惨遭KO
在拿到肿瘤诊断报告书的那一刻，几乎所有的患者或家属都会本能地问：“医生，我还能活多久”，10年前在治疗手段相对匮乏的诊疗背景中，这个问题的答案相对明确，看分期，吸烟史，对照1年，2年，5年生存率数值等等。
10年后，驱动基因的发现和相应的靶向药物的问世，将肿瘤治疗带入了一个崭新的时代。病人肿瘤携带的分子事件信息，决定了他能否有机会接受延长生存的治疗。不论是肿瘤医生还是患者都更渴望获得这些分子事件的信息。在这样的情况下，ctDNA的优势被放大，而CTC则逐渐式微，如果仅仅为了提示是否存在可治疗的靶点，为什么要舍近求远去血液中捕获 3个 4个 5个的CTC？就这样，CTC被KO了一局。
（2）天生我才——动态监测，告诉你所不知道的
上文提到CTC是天生的定量神器，CTC的数值反应了有意义的临床事件，而在预测OS这件事儿上，这个临床事件明显是生死攸关的。那么，当我们观察到动态变化的CTC时，它又在告诉我们什么？已经有无数研究证实，CTC动态变化与患者RECIST评估标准一致（图3）。但更难能可贵的是，CTC是用来评估肿瘤负荷，在这一点上它与CT评估肿瘤的大小形成了完美的互补。
图3 CTC动态变化与RECIST评估一致性研究（2016 AACR）
有研究证实，对于RECIST标准SD的患者，CTC的下降标志着患者可以获得更长的PFS，CTC上升者则PFS更短。
系统的实体瘤评价方法RECIST问世以来，一直被肿瘤医生作为评估治疗疗效的黄金标尺。但这个影像学上的“科学测量”是否能够完全反映肿瘤的真实情况呢（肿瘤负荷，肿瘤治疗反应，PFS和OS）？
特别是在，肿瘤增大不超过20%，缩小不超过30%的这个被称为SD的区间里面，谁也不知道到底肿瘤在患者体内经历着什么，它打算向哪个方向发展？
熟悉前列腺癌的医生都知道，评价前列腺癌“肿瘤状态”的标准，并不是影像学，而是一个叫做PSA的肿瘤标志物，PSA是前列腺癌患者的福音，因为无创、且可基本准确反映前列腺癌的病情变化，以至于在目前的研究和临床实践中，泌尿外科医生均是依靠PSA值的变化来评估患者的病情，即所谓的PSA Response！治疗后PSA下降代表着疗效好，PSA上升代表着治疗无效。
无独有偶，在某些肿瘤中CTC的动态监测同样可以用来评估患者的病情，即CTC Response！这得益于CTC——准确评估肿瘤负荷！无创！样本获取简便！
所以，动态变化的CTC计数数值，能够比影像学更灵敏的发现，值得注意的 tumor response 这个重要的临床事件。
早在2012年，发表在CCR的一项关于Pertuzumab和Erlotinib联合治疗的单臂多中心二期临床研究就说了CTC RESPONSE 那些事儿
（3）目击证人——辅助诊断而非鉴别诊断
为什么要写这个标题，因为老是会被病理科问，测出了循环肿瘤细胞，能诊断肿瘤吗？
通常，我的回答是，不能，因为诊断肿瘤只有一个金标准，HE染色的病理诊断！
但是，这并不代表CTC没有临床价值！
其实，从逻辑意义上分析，这个问题比较容易解释，病理学是诊断肿瘤的终审结果，而CTC是诊断肿瘤的重要依据。一个是结论，一个是依据。一个可以终审判决是法官，一个是记录犯罪过程的一段录音可以称为目击证人！
不过，并非所有的患者都必须检测CTC，CTC也只有找准临床病理学诊断的盲点，才是它真正的用武之地！一个晚期肺癌患者，穿刺、气管镜非常方便，要CTC有什么用？
只有病理活检无法或者难以进行的时候，这才是CTC真正的用武之地！
临床上这种情况并非少见！
多次穿刺阴性的肺癌患者？
肺部小结节特别是GGO的患者？
肺癌术后，出现单发未知原因的小结节时？
老年或者存在高危因素，无法耐受穿刺或者气管镜的患者？
拿GGO患者举例，病理活检难度高、创伤大（只有手术），继续随访风险大（肿瘤升期的风险）压力大，这个时候CTC检测可以显著帮助临床医师做出最有效的判断。如果CTC数值升高，则罹患肺癌的风险高达90%以上，患者与临床医生的选择便非常清晰。
所以，在无法获取病理标本的临床场景中，CTC扮演了非常值得信赖的“目击证人”的角色。
应该说临床上的问题并非都是“非黑即白，泾渭分明”，还是存在非常多的两难境地，只要临床医生能抓住CTC的天性，活学活用，CTC可以帮临床医生在面对两难境地时，做出最准确的判断！！
洞察CTC的未来价值
（1）免疫治疗biomarker—— CTC 妥妥PK ctDNA
（2）CTC与可手术患者
（3）CTC Response
谈到CTC的未来，我只谈个人认为将来可能成为学术热点并且在5年内具有临床应用价值的方向。关于这个定义，我首先排除了如下几个方向并列出了排除原因，个人愚见，供大家参考。
A、CTC做DNA层面的分子诊断（以卵击石，无法与ctDNA竞争）
B、CTC单细胞检测（无法逾越肿瘤异质性这道鸿沟）
C、以预后为基础的CTC分型（晚期患者中，毫无实际应用意义）
因此，在学术层面，CTC是肿瘤细胞自身活性状态与肿瘤局部微环境、人体免疫系统三者交互作用的结果，沿着这条主线进行讨论。
（1）免疫治疗biomarker—— CTC 妥妥PK ctDNA
前面提到过，如果在DNA层面做分子诊断，ctDNA具有天生的优势（血液中稳定存在、提取方便、几乎所有患者均存在），CTC虽然也能起一定作用，但是毕竟需要后天克服的障碍太多（脆弱、提取纯化困难、部分患者原本就无CTC），所以无法与ctDNA竞争，谁叫人家的名字里就有DNA呢？）。
但是，免疫治疗（PD-1*制剂抑**）特别是以PDL-1表达作为免疫治疗Biomarker的出现，大大凸显了CTC的优势，因为，CTC可以检测蛋白表达而ctDNA不可以，或者说血液中只有CTC才有机会检测PDL-1，其他都不行。况且，能否有效分离出CTC至少证明它可能存在免疫逃避的机制，理论上PDL-1表达更有针对性，表达率可能更高！
因此，免疫治疗Biomarker的液态活检，绝对是CTC打翻身仗的好机会！！！
（2）CTC与可手术患者
应该说，这个领域是目前CTC最有临床应用价值，但也是最难拿到数据证实的地方。究其根本而言，CTC的预后价值对晚期患者可能不重要，对手术患者则截然相反。术后患者最担心的就是复发，而CTC是判断复发的最佳或者说最敏感的指标之一。
理论上，CTC检出与患者术后复发的相互关系可能如下，患者术后复发的概率：术前术后均可检出CTC>术前可检出CTC>术前术后均无法检出CTC。如果能判定如上顺序的正确，那么对于患者术后辅助治疗的选择、随访周期的设定、患者教育的力度等方面都能起到至关重要的作用。
但问题就在于，这个理论上成立的公式，运用到实际临床实践过程中，却缺乏有效数据的支撑，而且获得这种有效数据也是非常耗时耗力的一个过程。
但是，如果谁能沉下心来，做出一定数据的话，那一定是能够引领甚至改变学术方向的一项研究。
具体，CTC与可手术患者，可能有以下几个临床盲点
A、术后辅助化疗的合适人群（CTC高患者才接受辅助化疗？）
B、术后患者的预后（通过CTC判断）
C、手术挤压对肿瘤血液播散的影响（术前与术后CTC的对比，特别是肺动脉血中CTC）
（3）CTC Response
上文提到过PSA Response，但是，在肺癌邻域，CTC Response是否也可以复制呢？CTC是反映肿瘤负荷的最佳指标，因此理论上，CTC response有很大的探索价值。在这方面，国外CCR等杂志已经有较多的研究进行了探索，也得出了非常正面的结果。
不过，秉承本文的一贯宗旨，不能为了做科研而做科研，所有的科研探索必需基于解决某些实际的临床问题。
所幸，这些临床问题在晚期肺癌治疗过程中并不鲜见，我罗列如下：
A、4段化疗结束后，患者是否需要接受维持治疗
B、抗肿瘤治疗过程中，出现单个新发病灶，是否需要干预治疗？
C、靶向治疗过程中，出现缓慢进展患者，何时才是最佳的换药时机？
D、小细胞肺癌患者原发灶高度缓解，是否需要接受PCI？
E、免疫治疗患者，初次PD，是否可通过CTC检测判断是否继续给药？
F、CTC高的患者，是否免疫治疗更有效？
如上情况，均是RECIST标准评估的盲点，一旦可以寻找到第二种方法补充，无论对临床医生也好，对患者来说都会有非常巨大的实际帮助。
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