我们与新冠疫情的战斗已进入第三年，现在多地在努力应对omicron变异株，此时回顾传染病的历史及人类在与传染病的战斗中取得的重大成就，将为我们的未来之路提供启示。
美国国立过敏和传染病研究所所长福奇博士和高级科学顾问David M. Morens博士曾在《新英格兰医学杂志》创刊200周年之际撰写综述《传染病带来的永恒挑战》，文中讨论了传染病的独特性、历史和现状、人类在诊断、预防和治疗传染病方面取得的进展以及未来面临的永恒挑战。
我们的健康面临诸多挑战，其中传染病对人类的影响尤为深远。全球大流行病和地方性流行病都曾影响战争进程，决定国家和帝国命运，并影响文明进步，这些使传染病成为人类历史大剧中的重要演员。200年来，《新英格兰医学杂志》在该领域发表了数千篇论文，有的是关于传染病本身，有的是关于旨在理解、治疗、控制和预防传染病的生物医学研究和公共卫生工作，因而记录下了人类这一大剧的背景。
传染病的独特性
传染病具有不同于其他疾病的独特特征（表1）。其中最重要的是其不可预测性和可能在全球造成的爆炸性影响，如14世纪的鼠疫大流行，1918年的流感大流行，后来的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）大流行等。传染病通常为急性，且性质明确。与许多其他疾病不同，传染病可能在健康宿主中突然发生且无需质疑。此外，在不采取治疗的情况下，急性传染性病的后果要么严重，要么全无，也就是说宿主要么迅速死亡，要么自发康复，两种情况的发生速度通常都很快，而且宿主常可获得针对特定病原体的终生免疫。
表1. 传染病有别于其他疾病的特征。
传染病除具有可传染他人的特征之外，其他特征还包括传播机制相对较少（空气传播和水传播等）、易于理解且相对易于研究。此外，上述传染一般可通过医学和公共卫生干预措施来应对。与涉及生活方式，由多种相互作用的危险因素引起的慢性病不同，大多数传染病是由单一病原体引起，鉴定出病原体不仅可指明一般的疾病控制措施（如环境卫生、化学消毒、洗手或控制病媒），还可指明具体医疗措施（如接种疫苗或抗微生物治疗）。
鉴于其性质，传染病有可能可以通过个人防护措施、一般公共卫生措施或免疫学方法（如接种疫苗）来预防。随着预防措施变得更加有效和高效，历史表明，某些传染病，尤其是对全球健康产生广泛影响或者并无非人类宿主和大量病原体库的传染病，是有可能消除的。这些疾病包括已在西半球消除的脊髓灰质炎和已在全球消除的天花。
另一个特点是，传染性病原体具有非凡适应性（即复制和突变能力），这使其暂时具有演化优势，可以对抗旨在摧毁它们的压力。这些压力包括环境因素和抗微生物治疗，以及人类免疫应答。同时，上述适应能力使我们有机会通过新疫苗抗原（如每年更新的流感疫苗）或者新的或不同的抗感染药实施应对。人类智慧和微生物适应能力之间你来我往的战斗反映出我们面临的永恒挑战。
传染病与人类行为的性质和复杂性密切相关，因为传染病直接反映了我们是谁，我们做什么，我们如何生活，以及如何与他人、动物和环境互动。传染病是我们的行为和生活方式直接导致的结果，上述行为和生活方式包括社交聚会、旅行和交通、*行为性**、职业暴露、体育和娱乐活动、我们的饮食、我们的宠物、环境，甚至是我们在医院和其他医疗机构治疗患者的方式。此外，导致长期无病携带的微生物定植感染（如人体的内源性微生物群）可能影响外源性微生物感染的发生，以及影响免疫和生理稳态，包括影响营养状态。人类微生物群似乎反映了，甚至可能帮助推动了人类演化。
在这场战斗中，传染病通过我们的免疫系统与我们密切相关。人类免疫系统，包括原始的固有免疫系统和特有的适应性免疫系统，是经过数百万年时间从无脊椎动物和脊椎动物演化而来，发展出了复杂的防御机制，以保护宿主免受微生物侵害。事实上，人类免疫系统正是在应对入侵病原体挑战的过程中发生演化。因此，微生物学和免疫学两个领域在成为独立学科之前早已密切相关，这并不是偶然的。
疾病的出现和再现
因为传染性病原体在演化上是动态的，因此它们导致的疾病列表在不断变化和增长。新出现的传染性病原体并不是自发出现的，它们一定是近期从其他地方出现的，通常来自动物（如HIV、流感和SARS）。这种跨物种传播表明，有必要对人类和动物疾病开展交叉研究，并且认识到微生物库（包括动物、病媒和环境中的微生物库）在人类传染病中发挥的重要作用。原有的传染病也可能以不同形式（如广泛耐药结核）或在不同地点（如美国的西尼罗河病毒感染）再现，进而引起新的流行（表2）。事实上，许多人类传染病似乎都有演化模式，有时长达数千年，它们最早出现后引起流行或全球大流行，之后适应人类群体，经过周期性的再现，最终变成地方性流行，并有可能在未来爆发（图1）。
表2. 传染病的大类。*
图1. 全球传染病死亡的主要原因。
全球每年估计有5880万人死亡，其中约1500万（25.5%）被认为是死于传染病。死因别死亡率估计值来自世界卫生组织。这些数据不包括继发感染导致的死亡，如风湿热和风湿性心脏病、肝癌和肝硬化或其他慢性疾病。
历史和现状
在《新英格兰医学杂志》创刊之前十多年，乔治·华盛顿总统死于急性传染病，据信是细菌性会厌炎。华盛顿的一生反映了他那个时代的历史，既为我们提供了观察两个世纪前传染病的窗口，也为我们提供了衡量自那时起所取得卓越进步的基准。
华盛顿出生于1732年，正是北美大陆最致命的白喉流行发生之前。他被天花留下伤疤，在多次疟疾中幸存下来，遭受了伤口感染和脓肿，曾在一个热带岛屿上照顾他的哥哥，直至后者死于结核，甚至有一次流感流行以他的名字命名（1789~1790年的华盛顿流感）。在他的总统任期内，当大部分政府官员在全国最致命的黄热病流行期间逃离时，他留在了当时的首都费城。华盛顿出生时，感染和免疫还没有明确的概念，没有疫苗，传染病几乎没有有效疗法，人们也不知晓有哪些治疗或公共卫生措施可以控制流行病。
在华盛顿的一生中，传染病是人类生存中面临的决定性挑战。当时没有人能够想象到未来的惊人突破。在这方面，有必要指出，我们在理解和控制传染病方面取得的重大进展几乎都发生在过去两个世纪（表3）。
表3. 从1812年至2012年的部分重要传染病。
1812年战争后不久，人们开展了实验性动物传播研究，之后研发出了更好的显微镜，并通过显微镜在真菌与皮肤病，以及原虫与黏膜疾病之间建立了关联，例如Alfred Donné在1836年对阴道毛滴虫的研究，以及David Gruby在19世纪40年代早期对白色念珠菌的研究。19世纪后期取得的突破得出了令人信服的传染病原理，并且注定是医学科学领域最重要的进展之一，这些突破包括明确了可培养的微生物的特征，并且证明了它们与特定疾病的关联。引导这一胜利是Davaine和Koch的研究工作，他们使炭疽成为人类第一种完全明确其特征的传染病。
其他突破紧随其后，包括发现了病原体特异性免疫应答并确定了其特征；证明通过高温或化学物质将其灭活，或者在改变某些生物学特性（如减毒）的限制条件下生长时，微生物或其产物可安全地刺激宿主产生保护性应答；以及研发出可消灭病原体的抗感染血清和化学药品。在接下来135年间，各种各样的疫苗和抗生素以及最近的抗病毒药已挽救了数亿人的生命，大大延长了人类寿命，并减轻了人们难以言表的痛苦。毫无疑问，这些抗传染病措施是公共卫生和医学领域最伟大的成就之一。
历史提醒我们，传染病带来的新挑战将继续出现。我们必须迅速发现这些传染病并制定新对策。在这方面，我们仍遵循19世纪晚期制定的熟悉路径：鉴定病原体并确定其临床和流行病学特征，确定人类对病原体的免疫应答特征，以及针对病原体研发诊断检测方法、治疗策略和公共卫生预防策略（如疫苗）。
诊断疾病和确定病原体特征
19世纪晚期，认识到微生物引起疾病之后，人们研发出了诊断特定病原体的医学诊断方法。尽管在肉汤或固体培养基中培养细菌、染色并在显微镜下观察细菌的古老技术在今天仍然很重要，但新型技术已经改变了微生物诊断领域。
新方法最早鉴定出的流行性疾病之一是汉坦病毒肺综合征，这是一种由未知白蛉病毒（辛诺柏病毒）引起的古老疾病，它是在1993年通过当时还很新的分子遗传学技术聚合酶链反应（PCR）意外发现的。紧接着，1992年发现了一种以前未知的病原体，该病原体会导致慢性传染病惠普尔病。不到一年后，与PCR相关的消减技术解决了卡波济氏肉瘤病因这一世纪之谜，即人类疱疹病毒8型。
如今，仅仅20多年后，对病原体基因组的精密、高通量、快速测序不仅大大加快了初始鉴定，而且检测出了个体遗传变异，进而帮助我们发现了耐药的遗传基础。基于基因的其他诊断工具包括微芯片以及检测许多不同基因或其蛋白质的短序列的其他技术，这样可以同时诊断或排除多种病原体。新的血清学技术，如酶联免疫吸附试验，在检测和测量病原体抗体方面比传统技术灵敏许多倍。
此外，单克隆抗体技术是通过细胞克隆来产生针对特定病原体表位的抗体，该技术已被用于诊断、鉴定病原体的分子结构、阐明传染病的自然史和发病机制、开发用于候选疫苗的构象准确的免疫原，甚至用于治疗。这些包含大量数据的方法需要精密的生物信息学系统（如系统发育树比较和基因组构建分析）。
疫苗研发
自19世纪70年代末以来，我们已生产出针对炭疽和狂犬病等传染病的疫苗。然而，只有到了近半个世纪，疫苗技术的进展才使得疾病预防领域发生巨大变化。世界卫生组织估计，每年有120多种不同类型疫苗挽救250万人的生命，增加接种率还可再挽救200万人的生命。预防脊髓灰质炎的三价联合灭活疫苗和减毒活疫苗分别于1955年和1962年获得许可；同时预防三种不相关疾病（麻疹、腮腺炎和风疹）的减毒活疫苗于1971年获得许可；自那以后，制造疫苗的多种方法和平台相继问世。如今已可以确定病原体的高分辨率晶体结构，并利用这一信息设计针对微生物复杂结构中最相关表位的疫苗，这一方法称为基于结构的疫苗设计。
治疗
应用病原体-免疫血清取得的治疗成功是19世纪末的另一个重大突破。该疗法也鼓励科学家开发出杀灭特定病原体的化学药品。1910年，Ehrlich首次成功研发出治疗梅毒的灵丹妙药（砷凡纳明）。之后20年内，新一代科学家致力于研发后来被称为抗生素的药物。在这些努力的基础上，1936年研发出了磺胺类药物，1943年研发出了青霉素。在美国，公共卫生措施和并非完全有效的疫苗只是部分控制了结核。直到20世纪50年代研发出特异性抗结核疗法，结核疗养院才被清空，活动性结核病例也才大幅减少。抗生素已彻底改变了许多其他重要细菌感染的疗法，并自问世以来挽救了数百万人的生命。
20世纪60年代首次研发出抗病毒药时，除了少数例外情况，它们看似并非很有前景。然而，为了应对HIV/AIDS流行，抗逆转录病毒药的研发显著扩大了现有抗病毒药的种类，并为这些重要药物的研发注入了活力。强效抗逆转录病毒药的联合应用已大大延长了数百万HIV感染者的生命，而之前他们注定会死于HIV感染，这是传染病治疗领域的一个真正里程碑。
然而，所有抗生素和抗病毒药都存在相同的固有弱点：它们所针对的微生物几乎都会演化出耐药机制。细菌通过多种机制产生耐药性。抗生素耐药性的演化因在动物中过度使用抗生素和在患者中不当使用抗生素而加剧。许多病毒（尤其是流感病毒等RNA病毒）甚至在一个短暂的复制周期内就会迅速发生突变。科学家已采用多种方法来应对抗生素耐药性方面的挑战。针对不同微生物靶点进行的新型抗生素、抗病毒药和抗寄生虫药研发（方法通常是对化合物进行高通量筛选）正在加强和拓宽我们的治疗手段。此外，联合疗法（如应用多种抗逆转录病毒药治疗HIV感染和应用多种药物治疗结核）已被证明可成功减缓耐药性的出现。
公共卫生领域成就
传染病领域的突破产生了深远影响，包括认识到清洁饮水以及基本环境卫生和个人卫生对预防多种传染病的重要性。此外，针对具体疾病的预防和治疗方法使历史上造成高发病率和死亡率的疾病受到广泛控制。传染病治疗本身就是一种预防措施，可减少或防止传染给他人。面对原有或新传染病的威胁，最终目标是消除疾病，这一目标已经不再是空想。
具体而言，除疫苗和抗生素挽救的数百万生命之外，某些传染病已在世界上大部分地区被消除，甚至已被完全消除，这是其他医学学科很少见到的成就。1980年，天花成为第一种被消除的疾病，这是人类疾病控制方面最重大的成就之一。2011年5月，兽医领域的麻疹病毒疾病牛瘟被宣布消除，目前也已制定了消除人类麻疹病毒的目标。世界上有几个地区已经消除脊髓灰质炎，希望在一段时间内实现全球消除。麦地那龙线虫病也已接近完全消除。这里只是列举了几个采用基础和临床研究工具，通过积极和协调一致的公共卫生措施已经和能够取得的成就。
新愿景
微生物领域的信息爆炸带来了一个意想不到的结果，那就是人们认识到，在曾经归因于宿主、环境或生活方式因素或者未知原因的慢性疾病中，有越来越多实际上是由传染原直接或间接引起，而这些传染原有可能通过预防和治疗措施得到控制。例如肝癌和肝硬化是乙型和丙型肝炎感染的并发症，宫颈癌是人乳头瘤病毒感染的并发症，胃和十二指肠溃疡可能是由幽门螺杆菌感染引起。针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗已投入使用，这体现了通过疫苗预防癌症的概念。幽门螺杆菌感染可通过抗生素治愈，慢性乙型和丙型肝炎感染可通过抗病毒疗法治疗，且成功率越来越高。
某些自身免疫病也归因于感染。例如肠道微生物与炎症性关节炎相关，空肠弯曲杆菌和某些病毒与吉兰-巴雷综合征相关。此外，通过新技术和新方法，科学家正在探索新的微生物学领域，包括人类微生物群在维持我们身体生态系统稳态方面的作用，以及它们与肥胖和炎性肠病等疾病之间可能存在的关联。
永恒的挑战
我们生活在一个非凡的时代。我们在理解和控制传染病方面取得的重大进展几乎都发生在过去两个世纪。在预防、治疗、控制和消除传染病方面取得的突破是医学史上最重要的进步。然而，由于传染性病原体具备演化能力，可以适应人类努力过程中形成的新生态位，以及适应消除它们的压力，因此我们总是会面临新出现或再出现的传染病的威胁。
要成功应对这些威胁，我们需要的不仅仅是科学上的胜利，还需要各种方法在抗击传染病的战斗中发挥补充作用，包括持续监测微生物、临床和公共卫生工作以及将将新发现高效转化为疾病控制措施。这是一场已经打了两个多世纪的战斗，但几乎可以肯定的是，这场战斗还将在今后两个世纪中继续。传染病带来的挑战是永恒的。我们的应对也必须是永恒的。
参考文献
Fauci AS, Morens DM. The perpetual challenge of infectious diseases. N Engl J Med 2012;366:454-461.