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绝经激素治疗，想说爱你不容易！
2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）最后一天，与会专家学者依然热情不减，精彩的学术报告仍在继续。在21号上午CSCO乳腺癌专家委员会内分泌治疗专场，北京协和医院陈蓉教授做了一场别出心裁、令人耳目一新的报告。
陈蓉教授
陈蓉教授解释，原定大会发言题目为《年轻乳腺癌患者卵巢功能评估与生育选择》，但最近《柳叶刀》杂志上一篇关于绝经激素治疗（MHT）与乳腺癌风险相关性的文章引爆了学术圈，讨论热度与关注度居高不下。为此她特意临时换题，为大家发个福利——准确解读这项最新研究，深度探讨MHT的是是非非。全程领略了陈蓉教授卓越风采的界妹，这就带大家围观陈教授的精彩报告！
陈蓉教授带你学习
《柳叶刀》最新热门文献！
文献截图
这是一项观察性研究，关注了MHT的类型和时机与乳腺癌发病的关系。最后的解释（interpretation，观察性研究不宜使用“结论”这一表述）是，发达国家平均体重女性若从50岁左右开始接受MHT 5年，无论使用哪种治疗方案，50~69岁女性的乳腺癌发病率都会增加，MHT 10年后乳腺癌风险增加高达2倍。
MHT是一个经历过很多坎坷的疗法，从下图可以看到它的高低起伏。“起”自然是因为疗效好；“伏”并非因为疗效差，而是因为疗效太好，应用更广泛后，发现了一些新的风险，但MHT一直在进步。陈蓉教授认为，不应轻易拒绝一篇好文献，也不能轻易因为一篇文献而*翻推**现有临床实践，应该思辨地客观评价。
MHT历史上的起起伏伏
这项研究成立协作组收集了1992~2018年间全世界范围内的资料，纳入58项研究，前瞻性观察了108647例浸润性乳腺癌女性患者。这些女性发病平均年龄65岁，51%曾应用过MHT，现用者平均应用年限为10年，曾用者为7年，平均绝经年龄50岁，启动MHT平均年龄50岁。
文章最核心的结果见下图，左列是单用雌激素（ET），右列是雌激素+孕激素（EPT）。可以看到随着用药时间延长，两者乳腺癌风险都有增加；现用者风险比曾用者更高，EPT风险大于ET，但均呈现出风险增加。
研究核心结果
研究发现，除了经阴道的局部雌激素治疗以外，其他每一种类型MHT都会增加乳腺癌风险，风险随用药时间延长而增大，且主要是雌激素受体（ER）阳性乳腺癌风险增加，等等。
陈蓉教授认为，该研究证据和观点都不是全新的，但胜在样本量大、观察时间长。不足之处也有很多，首先是数据跨度太久，MHT方案已有很大改变，例如过去大量应用的安宫黄体酮（MPA）如今已经不用了，而目前广泛应用的天然孕激素、地屈孕酮在研究中占比太小。因此这篇文章并不能回答当前常用MHT方案乳腺癌风险如何，也难以评价不同治疗方案的利弊。此外，对于一种疗法的利弊评价，应参考整体的风险与获益。本研究只关注了乳腺癌，并未关注其他获益，如生活质量提高和心血管疾病减少等。
该文的一个关键信息为：肥胖是乳腺癌的重要危险因素。ET 20年的乳腺癌风险为7.4%，与肥胖、不使用MHT女性的乳腺癌风险（7.2%）几乎一致。
——————我是文献解读完毕的分割线——————
MHT对乳腺癌影响几何？
看看既往研究证据！
▍ 妇女健康倡议（WHI）研究
业界对MHT治疗与乳腺癌风险相关性的关注和认识源于WHI研究——这个课题上迄今为止规模最大、最有影响力的研究。这是一项美国RCT研究，纳入50~79岁绝经后女性，分为有子宫和无子宫两组，分别对应EPT和ET治疗，EPT的孕激素为MPA。研究最初设计为8.5年，但因为风险增加或认为结果已说明问题，两组先后被提前叫停。
WHI发现，EPT和ET方案的乳腺癌风险截然不同。如下图，左边EPT分支随着用药时间延长，乳腺癌风险增加；而右边的ET分支正好相反。
WHI研究结果
另外，尽管研究提前终止，研究者依然随诊和分析到了2017年。随诊18年的最新结论显示，MHT不影响患者的全因/心血管/癌症总体死亡率，EPT和ET总体上无差异。
▍ 其他研究证据
不同研究得出的结论有时差异巨大。百万妇女研究（MWS）是一项样本量也很大的观察性研究，在英国进行，其发现与WHI不同，认为ET是增加乳腺癌风险的。
MWS结果
为何会得出相反结论呢？欧洲也进行了类似研究，法国和芬兰分别用不同孕激素去配伍雌激素，结果发现乳腺癌风险与孕激素种类密切相关，天然黄体酮或地屈孕酮配伍雌激素不增加乳腺癌风险，而其他合成孕激素配伍雌激素则会增加风险。
法国与芬兰研究结果
回顾完临床研究，再来看看实验室研究的成果。实验室单药研究同样认为乳腺癌风险与孕激素种类有关，单独使用不同孕激素对乳腺癌细胞凋亡和增殖的影响不同，二氢地屈孕酮和黄体酮都不会刺激乳腺癌的增殖；黄体酮对乳腺癌细胞的凋亡作用甚至会大于增殖作用。
不同激素对乳腺癌细胞作用不同
因此，国际绝经协会发布共识：MHT治疗时的乳腺癌风险主要与孕激素有关，而非雌激素；天然黄体酮和地屈孕酮与雌二醇联合使用，乳腺癌风险可能比人工合成孕激素更低。
一项纳入175.7万例女性的meta分析发现，ET治疗的乳腺癌/全因死亡率都是降低的；EPT的乳腺癌死亡率也低于1。这样看来，乳腺癌与MHT千丝万缕的联系，到现在也无法完全回答。但可以肯定的是，这些患者即使发生了乳腺癌，预后并没有更差。
Meta分析中的EPT/ET全因/乳腺癌死亡率
至于剂量，目前MHT治疗范围内，剂量对乳腺癌风险影响不大，治疗时间才是最重要的。包括治疗启动时机，治疗总体时长，还有停用以后的影响。WHI也有观察时间因素，发现既往无MHT者观察时间内乳腺癌风险无额外增加，但MHT曾用者在观察范围内的乳腺癌风险进一步增加了。
治疗时长对乳腺癌风险的影响
《国际肿瘤杂志》2016年的一篇文献认为：与未使用者相比，发现乳腺癌时正使用MHT者，乳腺癌死亡率和复发风险显著降低。
研究结果
对比WHI和MWS可知，绝经近期启动MHT的乳腺癌风险反而比早期启动MHT更大。另有研究发现，MHT停药后这种影响会很快降低甚至消失。（太烧脑了，界妹学习到这里，已经彻底晕菜！）
前面提到，体重是乳腺癌的一个重要危险因素，MHT治疗者的BMI对乳腺癌风险影响如何呢？1980~2012年间89项meta分析的结果发现，绝经后肥胖女性（BMI＞30）使用MHT，ER阳性乳腺癌风险进一步增加。另外一篇研究再补一刀，超重也不安全。陈蓉教授真心提醒女性朋友，一定要更加努力地控制体重才行啊亲们！
肥胖女性的乳腺癌风险变化
换个话题，既然风险始终存在，那么——
应如何看待MHT的乳腺癌风险？
MHT治疗一直存在争议。这就要求医生朋友们懂一点哲学，抓住主要问题，解决主要矛盾，全面客观思辨地去看待和解决问题。要把病人作为一个完整的人来综合管理。比如下面这片树叶，有的人看了一叶知秋，有的人却会一叶障目。
医生需要考虑，使用MHT的目的是什么？其实就是解决更年期女性在这个过程*特中**别苦恼的症状，比如潮热、出汗、阴道萎缩，这是困扰她们生活的最主要问题。
关于MHT的利弊评估有一篇文献特别经典。如图，右边是获益，左边是风险，猛一看，似乎很难判断风险更多还是获益更多。
MHT的获益与风险
没关系，再看下一张图。更年期女性最大的诉求是改善潮热出汗和阴道萎缩，MHT很好地做到了这一点。治疗主要目的达到了，已给患者带来了足够获益，其他风险便相对次要了。
MHT极大改善了更年期女性的症状
MHT到底会不会增加乳腺癌风险？这个问题太复杂了！直到今天，哪怕读了海量文献，有了N年临床经验，依然找不到明确答案。
应该说，MHT对乳腺癌风险的绝对影响不大，但影响因素很多，与治疗选择、治疗时间、病人本身因素都密切相关。对健康者而言，MHT风险很小，低于常见不良生活方式相关的乳腺癌风险。至于孕激素在其中起到的负面作用，可以通过优化方案来最大限度地降低。
陈蓉教授最后提到，今年9月17号是世界上第一个患者安全日。作为医生，我们的职责是尽可能地为患者提供安全的医疗服务。MHT是医疗措施，有适应证、无禁忌证，方可应用。医生要做的事，就是优化MHT，最大限度降低风险。要挑选合适的女性，在合适的时机给予合适的药物，并且加强定期随诊，把风险降到最低。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界CSCO报道组（玉酱）
责任编辑：Sharon
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