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杂环化合物广泛存在于药物分子、天然产物以及农用化学品等领域中，其中哌啶是含氮杂环药物中的关键结构片段。在过去的几十年里，化学家通过位点选择性的策略对哌啶外围进行*能官**团化以获得新的化学结构和功能（图1A），但是对核心骨架重新构建的研究却少之又少。与碳环的收缩方法相比，哌啶缩环的方法相对较少。目前，有关哌啶甚至是饱和氮杂环的缩环策略也有些许报道，例如：1）双环季铵阳离子中间体与外部亲核试剂进行的缩环反应（图1B）；2）氧化C( sp3 )-N键裂解的缩环反应（图1B）；3）α-羧基四氢异喹啉（THIQ）及其衍生物的异常重排（即内环到外环的氮原子移位，图1C）；4）光介导的缩环反应（图1D）等等。尽管如此，但上述方法通常存在反应条件苛刻、底物局限、*能官**团兼容性不好等缺点，因此极大地限制了底物结构的多样性和反应的选择性，严重地阻碍了药物结构的后期修饰。
受到上述策略的启发，美国 加州大学伯克利分校 的 Richmond Sarpong 教授课题组 通过Norrish II型反应，成功地实现了可见光介导的α-酰化饱和杂环的缩环反应 （图1E），构建了一系列 cis -1,2-二取代环戊烷骨架，并将该方法扩展到其它饱和杂环（如吗啉、四氢吡喃、四氢异喹啉和噻烷）、药物衍生物、肽和糖的后期重构。相关成果发表在 Science 上，美国默克（Merck & Co. Inc.）的 Yu-hong Lam 与 Charles S. Yeung 为论文的共同通讯作者。
图1. 哌啶多样化的途径。图片来源： Science
如图2A所示，作者设想在辐照后，α-酰化前体（如 I ）中芳酰基处于pseudo-axial，从而避免烯丙基张力（A1,3-like strain）的作用，经历激发和系间窜越（ISC）过程获得三线态中间体 II ，后者经Norrish Type II型 1,5-氢原子转移（HAT）产生相应的1,4-双自由基中间体 III ，随后 III 发生 C-N 键裂解产生亚胺-烯醇 IV ，最后经分子内Mannich反应便可构建环戊烷骨架。然而，在光催化下会有其它副反应发生（图2B），例如：1）反应产物 V 形成激发态 VI ；2）Norrish I型过程；3）Norrish-Yang环化过程等等。
尽管存在副反应和过度反应的挑战，但基于 I 和 V 吸光率的差异，作者希望通过调节光的波长选择性地控制反应性，从而最大限度地减少副反应。经过初步的研究，作者发现光介导的缩环反应在400 nm波长下效果最优，能以73%的收率得到1,2-二取代环戊烷 4a （图2C）；而较长（450 nm）或者较短波长（385 nm）的光源均不利于该反应，甚至不反应。进一步的研究表明：1）哌啶氮上磺酰基具有独特的反应性，是其它吸电子基团（如Bz、Boc或Piv）不能比拟的；2）溶剂同样对反应很重要，苯是最佳的反应溶剂。这是因为磺酰基与苯可以增强 4a 的分子内氢键，从而提高产物 4a 的稳定性；3）降低底物浓度可以减慢副反应的竞争速度以达到提高产率的目的；4）最优条件下与流动化学相结合可以在克级规模上进行反应。不过，含有其它保护基团的底物（如酰胺和氨基甲酸酯底物）反应性却较低，为此作者选择酰胺保护底物 3n 为模板底物，筛选了 46 种已知的光敏剂和光催化剂，最终发现3-Cyanoumbelliferone（ IX ）作为有效的添加剂可提高反应效率。
图2. 反应条件优化。图片来源： Science
在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图3）。首先，他们考察了氮原子上的不同基团（图3A），结果显示无论芳基磺酰基哌啶类化合物带有吸电子基团如酮（ 3h ）、酯基（ 3i ）、卤素原子（ 3e-3g ），还是给电子基团如醚（ 3c 、 3d ），都能以中等至良好的收率获得相应的缩环产物。值得一提的是，在cyanoumbelliferone（ IX ）的存在下，哌啶氮上也可以耐受酰基（ 3m-3p ）、氨甲酰基（ 3q ）、脲基 （ 3r、3s ）和亚磷酰胺（ 3t、3u ）。其次，作者对α-芳酰基的底物范围进行了研究（图3B），结果显示空间位阻对该反应的影响很大，例如：对甲基取代的底物（ 5a ）比邻甲基取代的底物（ 5b ）反应效果（收率和非对映选择性）更好。另外，该反应还能耐受多种*能官**团（如醚（ 5c ）、硫醚（ 5d ）、氟原子（ 5e ）、氰基（ 5f ）、三氟甲基（ 5g ））。需要指出的是，萘基酮（ 5h、5i ）、噻吩酮（ 5k ））甚至非芳基酮（ 5l-5n ）都能实现这一转化，以中等至良好的收率得到所需产物。最后，作者探究了取代哌啶和其它饱和杂环的底物范围（图3C），结果显示γ-单取代哌啶 （ 7a ）、四氢异喹啉（ 7b ）、吗啉（ 7c ）、α-酰化噻烷（ 7d ）以及四氢吡喃（THP）衍生物（ 7e ）均具有很好的兼容性，以中等至较好的收率和非对映选择性获得相应的环戊烷衍生物。
图3. 底物拓展。图片来源： Science
接下来，作者将环收缩方法应用于生物活性小分子的构建中，以证明该方法在药物后期衍生化的潜力。如图4A所示，MDMC（ 9a ，兴奋剂）、Rimitrol（ 9b ，支气管扩张剂）、Cathone（ 9c ，DAT*制剂抑**）和Mefloquine（ 9d ，抗疟药）衍生物均可顺利地发生缩环反应，以中等的收率获得相应的环戊烷异构体。此外，作者还在肽多样化（图4B）与糖化学的编辑中（图4C）中利用了缩环转换，如含有甘氨酸的肽（ 11 ）被转化为相应的氨基环戊烷（ 12 ）、 D -半乳糖衍生的双*酮丙**化物（ 13 ） 产生开环的产物（ 14 ），进一步体现了该方法在多肽修饰以及多糖编辑中具有强大的生命力。
图4. 活性物质的制备。图片来源： Science
为了进一步探究反应机理，作者对 N -甲苯磺酰基哌啶衍生物 3b 的反应进行了计算研究（图6A）。最初，作者认为1,5-HAT过程的位置选择性可归因于α-氨基氢原子的强酸性和低键解离能（ 33b → 3A ）。事实上，DFT计算表明哌啶 α-位氢原子的HAT过渡态能量比 γ 位C-H键活化的能量低9.0 kcal/mol；同时还揭示了过渡态中N-S键的最佳构象（即羰基和磺酰氧基之间保持最大分离）。其次，作者推断 cis -氨基环戊烷（如 4b ）的非对映选择性可能是由Mannich型环闭合过渡态中的一系列非共价相互作用（如π-堆积和氢键）引起的。DFT计算的过渡态结构支持 Mannich 型环化/C-C 键的形成与烯醇的部分质子转移到 N-tosyl基团的过程相一致。最后，作者通过三种设想来支持实验中所观察到的非对映选择性，其中最有可能的情况是双自由基的寿命足够长且酰基键可旋转。在此情况下，只有 （ E/Z ）和（ E/E ）亚胺-烯醇是可用的，并且 TS-1-4 之间的能量差异将决定立体化学结果（计算与实验结果相一致）。然而， cis -非对映选择性主要源于 TS-3 和 TS-4 之间的能量差异，并且可以通过更短且更强的氢键以及在 TS-3 中形成 C-C 键的取代基的交错排列使其趋于合理化（图5A、 1B→14b ）。值得注意的是， N -甲苯磺酰基哌啶 3b 向任一环戊烷产物的整体转化都是放热的。
图5. 计算化学研究。图片来源： Science
最后，作者设想能否在亚胺质子化与烯醇去质子化后提高Mannich步骤速率，从而有利于过渡态被进攻以获得单一的对映体。在此情况下，氢键和离子配对的结合有望产生手性纯的Mannich产物（图6）。为此，作者以手性磷酸( R )-TRIP （ CPA1 ）为添加剂，以76%的收率、20:1的d.r.值以及84%的e.e.值获得相应的目标产物(-)- 4b ；使用SPINOL-衍生的磷酸( R )-XYL-SPA（ CPA2 ）为添加剂，以89%的收率、20:1的d.r.值以及90%的e.e.值获得相应的目标产物(+)- 4b 。需要指出的是，酰胺、尿素、THIQ、吗啉以及THP衍生物都能兼容该反应，以中等至较好的收率和选择性制备了一系列手性环戊烷（ 4m、4s、8b、8c、8e、8g ）。
图6. 不对称缩环反应。图片来源： Science
总结
Richmond Sarpong教授课题组通过Norrish II型反应，成功地实现了可见光介导的α-酰化饱和杂环的缩环反应，构建了一系列 cis -1,2-二取代环戊烷骨架，并将该方法扩展到其它饱和杂环、药物衍生物、肽和糖的后期重构以及手性环戊烷的构建中。基于计算化学和实验结果，反应的机理和非对映选择性的起源得到了进一步的解释。
Photo-mediated ring contraction of saturated heterocycles
Justin Jurczyk, Michaelyn C. Lux, Donovon Adpressa, Sojung F. Kim, Yu-hong Lam, Charles S. Yeung, Richmond Sarpong
Science , 2021 , DOI: 10.1126/science.abi7183
导师介绍
Richmond Sarpong
https://www.x-mol.com/university/faculty/32
（本文由 吡哆醛 供稿）