随着疗效优异的靶向药物不断涌现，了解肿瘤背后的驱动基因越来越重要。伴随着对基因及特定标志物的深入了解，抗肿瘤治疗翻开了以基因或标志物为适应症的新篇章。目前，全球已经有三款「不限癌种」治疗药物获批上市，分别是靶向药物 larotrectinib（Vitrakvi）、entrectinib（Rozlytrek） 和免疫检查点*制剂抑** 帕博利珠单抗 。
泛瘤种靶向药物 靶向药物是「精准治疗」的典型代表。而这里的精准不再局限于瘤种，特别是对于最近上市的 针对 NTRK 融合突变的原肌球蛋白相关激酶*制剂抑** (TRKIs) 。NTRK1 于 1982 年在结肠癌原癌基因筛选试验中被发现，仅 35 年时间就发展到有靶向药物直接针对 NTRK 治疗。 目前，有 2 种 TRKIs 被批准用于具有 NTRK 基因融合的实体瘤：larotrectinib 和 entrectinib 。 Larotrectinib 2018 年 11 月 26 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 larotrectinib 的上市申请。这标志着人类的抗癌历程又达到了一个新的里程碑。Larotrectinib 可以治疗发生在人体任何位置的局部晚期或转移性实体肿瘤，无论成年人还是儿童，只要患者携带 NTRK 基因融合。 这是第一个基于肿瘤的遗传特征，而不是肿瘤在人体内起源的抗癌药 。也就是说，和肿瘤所在的位置没有关系，只要基因检测发现患者携带有 NTRK 融合基因，均可以采用 larotrectinib 治疗。
获批依据 ：对 larotrectinib 疗效的评估是基于三个多中心、开放标签、单臂临床试验，治疗评价标准主要是 总缓解率和缓解时间 。55 例不可切除或转移性实体瘤患者使用高通量测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）确定具有 NTRK 基因融合，成人患者口服 larotrectinib 100 mg Bid，儿科患者（≤ 18）按体表 100 mg/m2，最大剂量为 100 mg Bid。结果显示，对具有 NTRK 基因融合的不同类型实体瘤患者治疗客观有效率（ORR）为 75% ，其中完全缓解率（CR）为 22% ，部分缓解率（PR）为 53% ，73% 的患者缓解时间 ≥ 6 个月，39% 的患者缓解时间 ≥ 1 年。最常见的不良反应（≥ 20%）是疲劳、恶心、头晕、呕吐、AST 升高、咳嗽、ALT 升高、便秘和腹泻。值得注意的是这些研究纳入的患者从 6 个月至 70 岁，年龄跨度较大，原发肿瘤部位不同，1/3 患者接受过 3 线及以上线数的治疗。 研究人群的这些特征凸显了 larotrectinib 对于不同年龄、不同实体瘤 NTRK 融合基因患者的疗效及安全性 。 Entrectinib 2019 年 8 月 15 日，FDA 宣布加速批准 entrectinib 上市，治疗携带 NTRK 基因融合的成年和青少年癌症患者，同年 11 月 entrectinib 获得 CDE 临床试验默示许可。
获批依据 ：基于对 II 期 STARTRK-2、I 期 STARTRK-1 和 I 期 ALKA-372-001 试验的综合分析结果。纳入的肿瘤类型包括乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、妇科癌症、神经内分泌肿瘤、NSCLC、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。结果显示在 10 种实体肿瘤类型中均得到应答，54 例患者 NTRK 基因融合类型分别为 NTRK1（59.1%，n = 22），NTRK2（0%，n = 1）和 NTRK3（58.1%，n = 31）。总体患者 ORR 为 57.4% ，中位反应持续时间 (DOR) 为 10.4 个月，中位 PFS 为 11.2 个月，中位 OS 为 20.9 个月。值得一提的是 entrectinib 可以透过血脑屏障，对 脑转移 有效。颅内 ORR 为 54.5%，其中超过 25% 的患者达到 CR。
药物选择 由于药物的获批依据均来自 篮子研究 ，目前没有对比研究证实孰优孰劣。安全性方面两种药物的毒副反应均可接受，对于有使用过 TKI 经验的医生来说，可以熟练的处理这些毒性反应。但在具体应用中还是有一些细节需要注意： 重视患者中 NTRK 的异位变化 ，在胃肠道间质瘤（GIST），恶性周围神经鞘肿瘤、软骨肉瘤和血管肉瘤均可以发生 NTRK 突变，近 1/3 的梭形细胞肉瘤或未分化多形性肉瘤患者会发现 NTRK 变异。 对携带 NTRK 融合的甲状腺癌患者可以优先选择 larotrectinib ，因为 ORR 数值更高并且在一项 Cabanillas 报道的甲状腺癌研究中，对于分化型甲状腺癌 ORR 高达 90%（n = 25）。关于联合治疗，新英格兰杂志报道过 1 例 larotrectinib 联合放射性碘治疗甲状腺乳头状癌的病例， 提示用 NRTK *制剂抑**阻断这些 NRTK 融合患者的调节途径，对这些患者进行再分化，并对其进行联合治疗 。关于后续治疗，大多数患者的反应持续时间很长，但对于确实产生耐药性的患者来说，从长远来看，鉴别患者用药后突变谱的差异将是一个有趣的研究方向。
泛肿瘤免疫检查点*制剂抑**治疗 2017 年 5 月 FDA 批准 帕博利珠单抗 用于 MSI-H/dMMR 的不限肿瘤类型的实体瘤适应症。2020 年 6 月 17 日 FDA 批准其用于治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）的无法切除或转移性实体肿瘤，包括成人和儿童患者。TMB-H 的具体标准是使用 FDA 指定的检测方法且 TMB ≥ 10 个突变/Mb。获批依据是 KEYNOTE-158 研究 。 该研究纳入的患者疾病类型包括小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肛门癌、阴道癌、神经内分泌瘤、唾液腺癌、甲状腺癌、间皮瘤以及胆道癌共 10 个癌种，入组人群大多都经历过至少一次系统治疗，主要研究终点为经独立评审委员会评估的 ORR 。 总共入组 1050 例患者，其中 790 例患者 TMB 可评估，经过 FoundationOne CDx 试剂盒检测判定 102 例（13%）为 TMB-H。结果显示 ORR 在 TMB-H 人群达到 29%。中位随访约 3 年时， tTMB-H 和非 tTMB-H 患者的 mDoR 分别为 NR 和 33.1 个月，24 个月时，PFS 生存率分别为 18.9% 和 6.5% 。KEYNOTE-158 研究显示了 tTMB-H 可界定出从帕博利珠单抗中持续获益的患者人群，因此 tTMB 可以作为预测帕博利珠单抗单药治疗复发/转移性晚期实体瘤患者疗效的生物标志物，较 MSI-H/dMMR 及 PD-L1 表达进一步扩大了该药的获益人群