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引用本文：李惠凯, 冯秀雪, 令狐恩强. 超声内镜在胰腺囊性肿瘤诊断中的作用[J]. 中华消化内镜杂志, 2022, 39(8): 593-598. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20220311-00120.
超声内镜在胰腺囊性肿瘤诊断中的作用
李惠凯 冯秀雪 令狐恩强
解放军总医院第一医学中心消化内科医学部，北京100853
通信作者：令狐恩强，Email：linghuenqiang@vip.sina.com
令狐恩强，教授、主任医师、博士生导师。现任解放军总医院第一医学中心消化内科医学部主任。中华医学会消化内镜学分会主任委员，中国医师协会内镜医师分会副会长，《中华胃肠内镜电子杂志》总编辑，《中华消化内镜杂志》副总编辑。担任2项“十三五”国家重点研发计划首席科学家。定名并完善了消化内镜隧道技术理论，出版世界首部英文隧道技术专著 Therapeutics of Digestive Endoscopic Tunnel Technique ；提出了消化道肿瘤诊治新模式；简化创新了胰腺囊性肿瘤诊治流程；提出的覆盖全消化道的食管胃静脉曲张内镜下分型法被中华医学会3个分会采纳；制定了贲门失弛缓炎症、粘连度分级等创新分型。SCI论文总影响因子790余分，主编专著7部，译著1部。以第一完成人获国家发明专利1项、获国家新型专利17项。2019年获吴阶平医药创新奖。此外，获美国消化学会年度唯一国际奖2项、美国消化学会年度主席团奖1项、国家科技进步二等奖1项、*队军**科技进步一等奖1项、北京医学科技一等奖1项
【提要】 随着影像学检查技术不断发展和应用，胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCNs）的检出率不断增加，其诊治越来越受到重视。由于PCNs是一组异质性肿瘤，不同病变病理类型生物学行为差异大，因而PCNs的精确诊断对于临床决策制定及预后判断有重要意义。然而目前PCNs的精确诊断仍面临挑战。超声内镜结合了超声与内镜优势，在PCNs诊治中发挥了巨大优势，超声内镜检查及其引导下系列诊断技术提高了PCNs的准确诊断率。本文结合笔者工作实践和文献报道，介绍超声内镜及其引导下系列检查技术在PCNs诊断中的价值。
【关键词】 胰腺囊性肿瘤； 胰腺囊性病变； 超声内镜； 诊断
基金项目：*队军**科研基金（14BJZ01）
Role of endoscopic ultrasonography for diagnosis of pancreatic cystic neoplasms
Li Huikai, Feng Xiuxue, Linghu Enqiang
Department of Gastroenterology, The First Medical Center of Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853, China
Corresponding author: Linghu Enqiang, Email: linghuenqiang@vip.sina.com
胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCNs）以腺管或腺泡上皮增生、分泌物潴留形成囊肿为主要特征。过去认为PCNs是一种少见的胰腺肿瘤，然而随着医学影像学的不断发展和人群体检意识的提高，PCNs检出率不断增加［1‑2］，有研究报道1995—2010年检出例数每年按8%增长［3］。PCNs的检出率报道不一，其中CT和MRI的检出率分别为0.7%~8.7%和2.4%~49.1%，尸检中发现的概率高达50%［4‑6］。目前PCNs的患病率可能被低估，因为有3.6%~36.7%的PCNs患者无症状，且有高达50%的患者在术后诊断PCNs［5］。随着PCNs检出率提高，PCNs诊治引起越来越多关注。PCNs主要包括浆液性囊性肿瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、黏液性囊性肿瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、实性假乳头状肿瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）等，不同病变类型生物学行为差异大、表现多样且恶变风险不一，后续处理方式也不尽相同，因而精确诊断是明确下一步诊治方式的关键。
PCNs的常用诊断方法包括超声、CT、MRI/MRCP和EUS。EUS是内镜技术与管腔超声相结合的技术，由于超声探头的位置与目标病变靠得很近，可采用高频转换器，使超声图像的清晰度和分辨率明显高于其他影像学图像，因此能够发现病变内部更细微结构辅助诊断。随着内镜技术、设备和附件的不断发展，EUS目前能够实现造影增强EUS（contrast‑enhanced EUS，CE‑EUS）和EUS引导下细针抽吸术（EUS‑guided fine‑needle aspiration，EUS‑FNA）为基础的系列诊断技术，后者包括囊液分析、囊内镜检查、囊内共聚焦激光显微内镜、囊内活检（EUS‑guided through‑the‑needle biopsy sampling，EUS‑TTNB）等技术。相比其他影像学检查，EUS及其引导下相关诊断技术能够为PCNs的诊断提供更多信息，有助于鉴别诊断，明显提高PCNs的诊断准确性。国内外指南均推荐EUS作为PCNs诊断的重要补充方法［7‑12］。因而，EUS在PCNs诊断中具有重要作用，结合我们的工作实践和文献报道，以下将分别介绍EUS及其引导下系列检查技术在PCNs诊断中的作用。
一、EUS及CE‑EUS在PCNs诊断中的作用
1.EUS：为了精确地鉴别诊断不同类型PCNs，EUS下对PCNs的描述通常应包括以下特征［13］：病变的位置、数目、大小、形态、囊壁厚度、囊内分隔厚度、子囊大小和数目、囊内实性成分大小、壁结节大小，彩色多普勒血流显像观察内部有无血流、有无钙化等。EUS下SCN的典型表现是形态不规则的具有微囊区的囊性病变，病变内可见放射状分隔。需要注意微囊的概念是指直径小于2 mm的子囊。MCN的典型表现是圆形或橘子形的囊性病变，囊内亦可见分隔，但子囊的直径一般大于2 mm。IPMN在EUS下的典型表现是与胰管相通的囊性病变。与CT及MRI相比，EUS更容易发现小囊结构、壁结节、增厚的分隔等细微结构，前期我们对比了EUS、CT和MRI，发现EUS壁结节检出率高（35.3%比5.8%和6.3%）、囊内分隔检出率高（60.3%比34.6%和46.9%），且差异均有统计学意义（ P <0.05）［13‑14］。
为了更加标准化地利用EUS鉴别不同类型PCNs，我们提出了一种新的PCNs的EUS分型［15］。该分型联合EUS表现和囊液CEA水平对PCNs进行鉴别诊断。首先依据EUS表现将PCNs分为3型：Ⅰ型外观蜂窝样，囊内分隔≥10个，并且子囊大小一致；Ⅱ型外观网格样，囊内分隔4~9个，子囊大小不一；Ⅲ型外观圆形，囊内分隔0~3个。然后，基于上述分型，鉴别诊断SCN和MCN。具体方法如下：Ⅰ型中，若有壁结节则为MCN，若无壁结节则为SCN；Ⅱ型中，若无蜂窝样结构则为MCN，若有蜂窝样结构则为SCN；Ⅲ型中，若有壁结节则为MCN，若无壁结节但CEA>192 μg/L，则为MCN，若无壁结节但CEA<192 μg/L，则为SCN。利用该分型诊断MCN的敏感度和特异度分别为85.7%和80.0%，诊断准确率82.93%。此外，我们提出了EUS下SCN和MCN的诊断标准［16］：囊性病变位于头颈部、外形为分叶状、分隔数目>2条以及囊壁薄（囊壁厚度≤2 mm）对于诊断SCN具有特异性，这4个EUS影像特征任意2项联合作为标准诊断SCN的Az值最高（0.824），同时也能获取较高的灵敏度及特异度（分别为84.2%、80.6%）；囊性病变位于体尾部、外形为圆形、分隔数目0~2条以及囊壁厚（囊壁厚度>2 mm）对于诊断MCN具有特异性，这4个EUS影像特征任意3项联合作为标准诊断MCNs的Az值最高（0.808），同时也能获取较高的灵敏度及特异度（分别为77.4%、84.2%）。
2.CE‑EUS：CE‑EUS是指通过静脉注射造影剂显示病灶内血流灌注情况，根据不同强化表现判定病灶性质。若EUS发现囊性病变中有实性成分，但无法区分是壁结节、坏死组织还是沉积物，CE‑EUS可通过囊内实性成分是否强化辅助鉴别。壁结节往往因内部具有血管分布而出现强化，坏死组织或者沉积物则不会强化。一项纳入10项研究（共532例PCNs患者）的Meta分析显示CE‑EUS综合诊断壁结节的敏感度为88.2%（95% CI ：82.7%~92.5%），特异度为79.1%（95% CI ： 74.5%~83.3%），诊断准确率为89.6%（95% CI ：83.4%~95.8%）；排除2项使用多普勒观察模式的研究，共纳入8项使用对比增强模式的研究（共320例PCNs患者），诊断壁结节的敏感度提高到97.0%（95% CI ：92.5%~99.2%），特异度提高到90.4%（95% CI ：85.2%~94.2%），诊断准确率至95.6%（95% CI ：92.6%~98.7%）［17］。前期我们研究也发现良性和恶性PCNs的强化模式有显著不同，可辅助鉴别病变性质，同时在鉴别PCNs的类型方面，CE‑EUS诊断准确性明显高于增强CT和MRI（92.3%比76.9%，93.0% 比 78.9%）［18］。由于壁结节是PCNs恶变的高危因素之一，因此鉴别壁结节对于判定PCNs的良恶性具有重要意义，当EUS发现可疑壁结节，建议完善CE‑EUS辅助鉴别诊断。
二、EUS‑FNA相关技术在PCNs诊断中的作用
1.EUS引导下穿刺抽取囊液分析：EUS‑FNA获取囊液标本后，进行囊液分析是一种常用的方法，包括囊液黏稠度、囊液生化、肿瘤标志物和囊液分子生物标志物检测等。
囊液黏稠度主要通过囊液可拉丝长度判定，临床实践中操作简单，将抽吸囊液放在拇指和食指之间，然后分开手指观察可拉丝长度。一般在MCN中拉丝征阳性，但目前鉴别具体拉丝长度截断值尚无定论。Leung等［19］报道囊液拉丝长度>3.5 mm高度提示癌前病变或黏液性囊腺癌。Bick等［20］报道拉丝≥1 cm且持续1 s判定为拉丝征阳性，通过病理组织学验证，拉丝征阳性诊断MCN的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为58%（95% CI ：44%~70%），95%（95% CI ：83%~99%），94%（95% CI ：81%~99%）和60%（95% CI ：46%~72%），且拉丝征阳性联合CEA≥200 μg/L判定MCN的准确率从74%和83%提高到89%（ P <0.05）。一项国际多中心研究共纳入14位经验丰富的内镜医师评判拉丝征阳性与否，通过收集112次观察结果发现各观察者间区分黏液性和非黏液性囊性病变具有一致性，但拉丝征阳性的截断值方面一致性较差，大部分认为拉丝长度≥1 cm为拉丝征阳性，拉丝长度≥2 cm对于拉丝征阳性判定无异议，故建议对于拉丝长度<2 cm的病变结合其他检查辅助鉴别病变性质［21］。
囊液检验指标分析中，目前常用的是淀粉酶、CEA和葡萄糖。当囊液淀粉酶含量<250 U/L时，可排除胰腺假性囊肿［22］，在IPMN中淀粉酶也会升高，但尚无确切截断值。CEA过去被认为是区分黏液性和非黏液性PCNs的最佳标志物，最广泛接受的界值是192 μg/L。CEA>192 μg/L诊断MCN的敏感度和特异度分别为37.5%~77%和63%~91%［2，22‑25］。囊液葡萄糖水平鉴别MCN的作用逐渐被重视，葡萄糖<500 mg/L诊断MCN的敏感度和特异度分别为89%~95%和57%~87%［22‑23］。一项纳入8项研究（609例胰腺囊性病变患者）的Meta分析显示囊液葡萄糖分析诊断MCN的敏感度（91%比56%， P <0.001）和准确率（94%比85%， P <0.001）明显高于CEA，两者特异度差异无统计学意义，且联合葡萄糖和CEA分析较单独分析葡萄糖浓度并未提高鉴别诊断的准确率（97%比94%， P >0.05）［23］。2022年一项多中心对比研究发现鉴别胰腺MCN中，CEA浓度≥192 μg/L的敏感度和特异度分别为62.7%和88.2%，而葡萄糖浓度≤250 mg/L的敏感度和特异度分别为88.1%和91.2%，ROC曲线下面积分别为0.81和0.96（ P =0.03），显示葡萄糖分析优于CEA［2］。其他囊液标志物（CA19‑9，CA72‑4， CA125和CA15‑3等）也有报道进行了评估，但较CEA的诊断效能低［26‑27］。根据目前研究结果，结合其低成本、快速和易于实施，葡萄糖浓度分析可作为鉴别胰腺MCN的最佳生化标志物。
囊液中分子生物标志物包括DNA、RNA、蛋白质和代谢组学标志物［22，28］，尽管有些标志物报道可用来鉴别诊断PCNs，但多局限于少数研究机构，且价格相比前面检验指标高；有些PCNs类型缺乏特异性标记［29］。同时部分研究也存在争议，故尚未在临床广泛应用。其中报道较多的 KRAS 和 GNAS 突变在胰腺MCN诊断的敏感度分别为45%（95% CI ：25%~56%）和36%（95% CI ：8%~65%），特异度分别为94%（95% CI ：85%~100%）和100%［24］，但值得注意的是在长期随访观察研究中发现 KRAS 基因突变会不断变化，存在不稳定性，年龄可能是主要影响因素［24］。这些标志物可作为新型标志物，其临床应用价值尚需要后续研究进一步论证，并探索每一种标志物的适应证和诊断标准。
2.EUS引导下囊内镜检查：囊内镜检查即在EUS引导下通过穿刺针将SpyGlass光纤送入PCNs囊内，直接对囊壁和囊内结构进行观察，是一种辅助诊断PCNs的方法［30］。我们对43例获得病理诊断的PCNs患者SpyGlass镜下表现进行分析显示：囊壁的树枝样血管分布和分隔结构是SCN的特征性表现（敏感度69%，特异度91%），囊内乳头样结构是MCN的特征性表现（敏感度22%，特异度92%），假性囊肿内多见蛋白样物质和坏死沉积物［31］。由于SpyGlass光纤费用昂贵，对于囊液透明度要求高且在微囊病变中使用受限，故尚未普及应用，其临床价值也需要进一步探索。
3.EUS引导下细针型激光共聚焦显微内镜检查（EUS‑guided needle‑based confocal laser endomicroscopy，EUS‑nCLE）：EUS‑nCLE是静脉注射荧光素，通过穿刺针置入nCLE探头，实时观察囊内组织细胞细微结构的一种技术。EUS‑nCLE中观察到浅表血管网时提示SCN，乳头状突起及暗色环状结构高度提示IPMN，当上皮细胞连接处有马赛克样改变时提示MCN，当看到坏死物质杂乱排列时提示假性囊肿可能［29‑32］。一项纳入20项研究（1 023例胰腺囊性病变患者）的Meta分析显示与EUS‑TTNB相比，EUS‑nCLE总体诊断率更高（85%比74%， P <0.000 1），诊断敏感度和特异度相当（80%比 86%， 80% 比 83%， P >0.05），并发症发生风险无差异（5% 比3%， P >0.05）［33］。EUS‑nCLE是一种安全有效的检查方式，但受限于观察视野范围、操作者经验、设备支撑，同时也缺乏高质量证据支撑其在PCNs管理中的价值。
4.EUS引导下细胞组织获取检查：PCNs病理学诊断方面，既往不管是囊液细胞学，还是组织病理学，都存在特异度高，但敏感度较低的问题。液基细胞学分析诊断恶性PCNs的敏感度不足50%，但具有高度的特异度［22，29］，但对于SPN和神经内分泌肿瘤的诊断准确率分别为70%~81%和70%~89%［22］，因而对于此类病变液基细胞学诊断更有意义。为了提高病理学诊断的敏感度，有以下方法作为补充检查方式。
（1）细胞块技术：利用细胞块技术处理获得的囊液标本，一项研究与传统的EUS‑FNA诊断方法对比，前者诊断黏液性囊性病变的敏感度为81%，约为直接细胞学涂片（45%）及囊液CEA水平监测（45%）的2倍，可作为EUS‑FNA细胞学分析技术改进的一个方向［34］。然而目前研究数据尚缺乏，限制了该技术的广泛应用。
（2）囊壁细胞刷检查：是通过穿刺针置入细胞刷，对囊壁进行刷检获取细胞的诊断方法。一项纳入30例患者的前瞻性研究采用该技术进行PCNs诊断，为91%患者提供细胞学诊断，该技术与EUS‑FNA细胞学诊断相比，获得细胞（73% 比36%， P =0.08）和黏液细胞（50%比18%， P =0.016）的比例都高，10%患者发生并发症，其中有1例使用抗凝药患者发生腹膜后出血并于1个月后死于并发症［35］。一项纳入37例患者的前瞻性盲法研究报道细胞刷技术比FNA更容易获得细胞内黏蛋白从而诊断MCN，有8%（3/37）发生并发症，其中1例囊内出血，2例急性胰腺炎，经保守治疗后好转［36］。然而，一项纳入65例胰腺囊性病变患者的多中心随机对照研究显示与FNA相比，囊壁细胞刷检查并未提高胰腺囊性病变的诊断准确率［37］。结合后期研究结果，及前期报道的严重并发症发生，在临床实践中目前不常规推荐使用细胞刷进行PCNs的诊断。
（3） 囊内穿刺活检：是指用穿刺针穿刺囊内实性成分及囊壁，获取组织细胞进行诊断的方法，相比单纯液基细胞学可以获取更多组织成分。一项前瞻性纳入69例胰腺囊性病变患者的研究，使用22 G标准FNA针进行囊壁穿刺，81%获得细胞学诊断，30%（10/33）囊液细胞和囊液分析考虑非MCN的患者，经囊壁穿刺诊断为MCN，67%（6/9）因为囊液少无法进行囊液分析者经囊壁活检穿刺诊断为MCN，有4例恶性病变均经该技术获得明确诊断，因而相比单纯FNA囊液分析，囊壁穿刺活检对黏液性和恶性囊性肿瘤诊断率提高29%（20/69， P <0.01），仅1例（1.45%）发生胰腺炎［38］。一项纳入60例胰腺囊性病变的前瞻性多中心研究显示，使用22 G ProCore穿刺针进行穿刺，有65%病变获得细胞学诊断，在伴有实性和恶性的病变中，诊断准确率分别为94.4%和100%，有46.1%的病变获得足够的组织进行组织学病理评估，术后1例囊内出血自发停止，1例发热抗感染治疗后好转，无严重并发症发生［39］。囊内穿刺活检相比囊液细胞学可以获得更多的细胞和组织，但目前研究少，对其有效性和风险尚不明确，但该技术可能对于无法进行囊液分析诊断的小囊病变或囊实性病变的诊断有一定作用。
（4）EUS‑TTNB：是将一种微小的活检钳通过穿刺针送入PCNs囊内，直接对囊壁或囊内的分隔、实性成分等进行活检，从而获取足够的标本行组织学检查，达到对PCNs的精确诊断。EUS‑TTNB的诊断准确率78.8%~86.7%，敏感度82.2%~90.1%，特异度94%~96.8%，并发症风险1.08%~8.6%，无严重并发症发生报道［40‑44］。一项研究纳入45例胰腺囊性病变患者分析，EUS‑TTNB操作成功率100%，诊断率82%，每次活检4块或以上的诊断率明显高于4块以下（93%比67%， P =0.045），并发症发生率7%（3/45），包括2例轻症急性胰腺炎和1例自限性囊内出血，未发生危及生命的不良事件［1］。多项Meta分析显示EUS‑TTNB诊断效能优于EUS‑FNA细胞学分析［41‑45］。一项纳入11项研究（518例胰腺囊性病变患者）的Meta分析显示EUS‑TTNB综合技术成功率97.12%（95% CI ：93.73%~98.71%； I 2 =34.49），诊断率79.60%（95% CI ：72.62%~85.16%； I 2=56.00），准确率82.76%（95% CI ：77.80%~86.80%； I 2=0.00），严重不良事件发生率为1.08%（95% CI ：0.43%~2.69%； I 2=0.00）；与单纯FNA相比，TTNB显著提高了诊断率［ OR =4.79（95% CI ：1.52~15.06， P =0.007）］和诊断的准确性［ OR= 8.69（95% CI ：1.12~67.12， P =0.038）］［42］。一项纳入8项研究（共426例胰腺囊性病变患者）的Meta分析显示TTNB总体成功率98.2%，对MCN诊断的敏感度和特异度分别为90.1%和94%，诊断率高于FNA（89%比41%）［43］。一项纳入9项研究（共454例胰腺囊性病变患者）的Meta亚组分析显示TTNB的诊断率与病变大小相关［41］。EUS‑TTNB可操作性强，诊断率高，目前无严重并发症发生报道，后续仍需要大样本的前瞻性研究论证其在PCNs诊断中的作用及操作规范，同时也需要进行囊内活检钳的进一步设计研发，在不增加并发症的前提下进一步提高诊断阳性率。
三、总结
PCNs包含多种病变类型，不同类型生物学行为差异大、表现多样且恶变风险不一，后续处理方式也不尽相同。随着PCNs检出率不断增加，其精确诊断引起越来越多重视。传统影像学检查对于PCNs的诊断准确性很局限，而EUS及其引导下系列诊断技术的出现提高了PCNs的诊断准确率，且诊断中多种技术可联合应用互补优势。EUS诊断与操作者经验有密切关系，诊断水平差异大，后续应着重规范化培训，整体提高EUS诊断水平。在PCNs中，EUS相关诊断技术的选择，结合患者临床特征、患者意愿、硬件设施、操作者习惯等方面进行个体化选择，每种诊断方法的规范与标准尚需进一步研究，后续结合卫生经济学综合制定EUS诊断的标准规范。随着内镜设备和附件的发展，EUS在PCNs诊治中的价值将不断扩展。
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DOI：10.3760/cma.j.cn321463-20220311-00120
收稿日期 2022-03-11 本文编辑 唐涌进