晚期肺癌 是指有远处转移，也就是分期IV期。晚期肺癌目前无法治愈，只能有限控制，对非小细胞肺癌来说，治疗主要是化疗、靶向治疗、免疫治疗等。其中驱动基因阳性的非小细胞肺癌，首选靶向治疗。
最常见的驱动基因突变是EGFR基因突变，对于EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌来说，口服小分子的TKI分子靶向药物治疗，有的患者就能获得长期生存，已经成为晚期癌症带瘤生存的典范例子。
今天就来说一说EGFR突变的晚期转移性非小细胞肺癌如何治疗的问题。寡转移除了全身治疗，会涉及到局部治疗，单独讨论，此处主要讨论的是多发转移的非鳞癌患者的药物抗肿瘤治疗，驱动基因阳性鳞癌患者参照非鳞癌 （晚期NSCLC中腺癌EGFR突变率明显高于非腺癌，但在非腺癌中检测的EGFR突变结果支持对所有NSCLC患者进行EGFR检测。推荐对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者进行EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600和MET14外显子跳跃检测。鳞癌驱动基因阳性患者的治疗参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者治疗方法）。
亚裔人群和我国的肺癌患者 EGFR基因 突变阳性率为40-50%。EGFR突变检测应涵盖EGFR 18、19、20、21外显子，EGFR突变主要包括4种类型：
外显子18点突变（G719X为EGFR-TKI敏感突变）
外显子19缺失突变（ 19DEL，为EGFR-TKI敏感突变，最常见 ）
外显子20突变（S7681为EGFR-TKI敏感突变；T790M突变与第一、二代EGFR-TKI获得性耐药有关）；外显子20插入突变（ex20ins）异质性强，有独特的分子生物学行为，是EGFR的第三大突变，约占EGFR突变NSCLC患者12%，恶性程度高，预后差。
外显子21点突变（ 21L858R，最常见 ；L861Q，均为EGFR-TKI敏感突变）
还有许多其他类型的突变临床意义尚不明确。
利用组织标本进行EGFR突变检测是首选。
EGFR突变检测方法包括：ARMS法、Super ARMS法、cobas、微滴式数字PCR（ddPCR）、NGS法等。
一、对于EGFR敏感突变，包括最常见的19DEL、21L858R，以及G719X、S7681、L861Q等，一线治疗：
1、首选推荐口服TKI分子靶向药：
EGFR敏感基因突变的患者推荐使用EGFR-TKI，可选择奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼(1类推荐证据)或达可替尼(2A类推荐证据）。
第一代（可逆结合）：吉非替尼（易瑞沙、伊瑞可）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）；
第二代（不可逆结合）：阿法替尼（吉泰瑞）、达可替尼（多泽润）
对于G719X、L861Q、S768I等非经典基因突变的患者，首先推荐阿法替尼。阿法替尼还被美国FDA批准用于18-21外显子少见位点突变包括Leu861Gln、Gly719Ser、Gly719Ala、Gly719Cys、Ser768lle患者的治疗。
第三代（不可逆结合）：奥希替尼（泰瑞沙）、阿美替尼（阿美乐）、伏美替尼（艾弗沙）、国产三代EGFR-TKI（贝福替尼，奥瑞替尼、瑞泽替尼、ASK1200等，目前尚未获批上市）
2、也可考虑联合治疗模式：吉非替尼或厄洛替尼+化疗（对于PS为0-1分）；厄洛替尼+贝伐珠单抗；含铂双药化疗+/-贝伐珠单抗（非鳞癌）
有的患者在基因检测结出来之前，由于某种原因考虑而已经先做了化疗，在化疗过程中EGFR检测结果出来提示为突变阳性，怎么处理？是继续化疗，还是换成TKI靶向治疗？这种情况下推荐：
完成常规化疗(包括维持治疗)后换用EGFR-TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗
还有的患者，在确诊非小细胞肺癌后由于某种原因没有能明确基因类型（EGFR突变情况不明），一线先做了化疗，化疗进展后活检明确了EGFR突变状态，如为敏感突变阳性，同样可按上述一线靶向治疗推荐。
二、对于EGFR敏感突变患者靶向治疗失败耐药后的后线治疗，根据耐药后进展模式（根据进展部位和是否寡进展而划分为两种类型）选择治疗策略方案：
如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI。一线使用EGFR-TKI后疾病进展患者，根据进展类型分为寡进展型、广泛进展型。
1、如果是寡进展或者中枢进展（局部孤立病灶进展或中枢神经系统病灶进展）：❶推荐继续原EGFR-TKI靶向治疗， ±针对进展部位的局部治疗（比如放疗）；❷治疗后再次进展，推荐再次活检（二次活检）进行基因检测，明确耐药机制后决定进一步的治疗方案，特别是T790M突变状态，若T790M阳性，可使用奥希替尼（对中枢神经转移现灶有效率较高）。
2、如果是广泛进展（全身或多部位病灶显著进展），根据一线用药和耐药机制选择后线治疗：
一线用的是一代或二代TKI靶向药，治疗失败肿瘤进展后，建议再次活检，研究显示，有一半左右（50%）的患者耐药机制为T790M。
如果T790M阳性，后续治疗可给予：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼；也可考虑含铂双药化疗+/-贝伐珠单抗（非鳞癌）。
如果T790M阴性，或者一线用的是三代TKI靶向药治疗失败肿瘤进展，后续治疗可考虑给予：含铂双药化疗+/-贝伐珠单抗（非鳞癌）；或者四药联合方案（培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗+信迪利单抗）。
若未进行T790M状态检测，推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗(非鳞癌患者)。
再次活检评价其他耐药机㓡（比如EGFR扩增、MET扩增、HER-2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变、SCLC转换等），根据检测结果指导后续治疗。
三、对于EGFR敏感突变患者靶向及含铂双药治疗均失败后的后线治疗（三线），如果体能尚好（PS 0-2），可考虑以下方案：
❶单药化疗；
❷单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）；
❸安罗替尼（中国NMPA批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，对于存在EGFR突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展，且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发）
四、对于EGFR20外显子插入突变（ex20ins）
EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）是EGFR的第三大突变，约占所有EGFR突变的12%，恶性程度高，异质性强，预后差。
一线治疗：
目前国内还没有一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌靶向药物获批，建议参照无驱动基因突变晚期NSCLC的一线治疗
后线治疗：
❶优先推荐莫博赛替尼（Mobocertinib，TAK-788）： EGFR 20号外显子插入突变的患者含铂化疗期间或之后进展可使用莫博赛替尼。
美国FDA批准用于接受含铂化疗治疗中或治疗后疾病进展携带EGFR外显子21插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者；中国NMPA批准用于含铂化疗进展后的EGFR 20ins非小细胞肺癌治疗。
❷参照无驱动基因突变非小细胞肺癌的后线治疗；
❸舒沃替尼（Sunvozertinib，DZD9008，是一种选择性不可逆EGFR/Her-2*制剂抑**，尚未正式获批该项适应证）
❹Amivantamab（JNJ-372，是一种全人源的EGFR/MET双特异性抗体，已于2021年5月在美国获批，用于治疗含铂化疗经治的EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌二线治疗，系首个靶向EGFR ex20ins的靶向药上市）
❺伏美替尼（临床研究进行中）
参考文献《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023》、《中华医学会肺癌临床诊疗指南2023版》
