一项针对细胞学诊断为意义未明的非典型鳞状细胞或低度鳞状上皮内病变的女性中人乳头瘤病毒持续存在的为期 2 年的前瞻性研究
背景： 宫颈癌是由人乳头瘤病毒（HPV）持续感染引起的。大多数感染和相关病变会自行清除。定义清除的决定因素和时间非常重要，以便能够识别和管理病毒的持续存在。
方法： 我们调查了来自 ALTS（意义未明的非典型鳞状细胞/低度鳞状上皮内病变分类研究）的 4504 名受试者的 HPV 自然史。使用离散时间马尔可夫模型同时描述细胞学结果模棱两可或轻度异常的女性中 24 个月内特定型 HPV 感染的患病率、发生率和持续性。对感染同一女性的多种 HPV 类型之间的相互作用进行了检查，以了解新感染的发生率（HPV-16 感染后）以及根据系统发育相关性或致癌性定义的组内当前感染的持续性。
结果： 入组时 91%（95% 可信区间 [CI]，90%-92%）的流行 HPV 感染在 24 个月内被清除。 感染持续持续 6 个月的概率随着感染持续时间的增加而增加，从新观察到的感染的 37%（95% CI，35%-39%）增加到 65%（95% CI，61%-70 %) 对于已经持续>或=18个月的感染。 关于 HPV-16 感染后新感染的发生率或当前 HPV 感染的持续性，没有发现多种 HPV 类型之间存在相互作用的一致证据。
结论： 虽然几乎所有 HPV 感染都会在 2 年内清除，但其余感染很可能持续存在，并且暗示进展为癌前病变和癌症。一旦生物学和行为决定因素得到控制，不同类型的 HPV 感染似乎是相互独立的。
介绍：
宫颈癌通过以下步骤产生：宫颈上皮感染 ∼ 15 种致癌人乳头瘤病毒 (HPV) 基因型中的 1 种或多种、持续感染、肿瘤进展为宫颈癌前病变和浸润性癌。 女性可能会同时发生和相继发生多种不同类型的感染， 大多数感染会在 1-2 年内消失。 癌症是致癌类型持续感染的相对罕见且晚期的结果。
大多数 HPV 感染已痊愈，而有些感染却持续存在癌前病变风险升高，其原因尚不清楚。大型国际病例系列可用于估计每种类型的癌症百分比 。然而，需要前瞻性研究来研究 HPV 感染的早期自然史。 通过针对 HPV 感染高风险的女性，此类研究的力量可能会增强。大约一半细胞学结果模棱两可的女性（在 1991 年 Bethesda 命名系统中称为“意义未定的非典型鳞状细胞”[ASCUS]）是致癌 HPV DNA 阳性。大多数患有低度鳞状上皮内病变 (LSIL) 的女性都是致癌 HPV 阳性，因为 LSIL 代表 HPV 感染的细胞学证据。患有 ASCUS（约 5% 的巴氏涂片检查）和 LSIL（2%–3%）的女性登记实际上包括了同时可检测到 HPV DNA 的所有女性的四分之一，尽管确切的比例取决于细胞学异常的阈值。与细胞学结果正常且病毒水平极低的 HPV 感染女性相比，患有 ASCUS 或 LSIL 的 HPV 感染女性可能具有更高的病毒载量、更多的 HPV 类型（约 30%–40% 的女性）以及更高的潜在癌前病变可能性加载。
认识到这些优点和局限性，我们对个体 HPV 类型进行了自然史研究，作为 NCI 赞助的 ALTS（ASCUS/LSIL 分类研究）的一部分。ALTS 是一项随机试验，旨在比较 ASCUS 和 LSIL 初始管理的不同策略。本文的目的是研究转诊接受 ASCUS 或 LSIL 的女性中 HPV 感染的患病率、发病率和持续性，以及选定因素（年龄、地区、细胞学结果和*伴侣性**数量）对这些指标的影响。随访2年。我们还研究了 HPV 类型之间的相互作用，包括 HPV-16 感染后新 HPV 类型的出现以及当前感染的持续时间。一篇配套文章重点讨论了癌前病变诊断的风险，正如预期的那样，该风险与 HPV 持续存在相关。
讨论
目前的疫苗和诊断开发工作将很快影响数百万女性，了解个体 HPV 基因型的自然史非常重要。使用统一的统计模型，我们能够描述 ASCUS/LSIL 女性*特中**定类型 HPV 感染的患病率、发病率和清除率。流行的 HPV 感染和偶发的 HPV 感染的行为非常相似。他们表现出相同的风险因素和非常相似的 OR，并且随着时间的推移具有相同的持续模式。这种相似性很大程度上可能是由于 HPV 感染持续时间较短。 如果绝大多数 HPV 感染在 2 年内消失，那么在招募时观察到的大多数感染（主要是年轻女性）可能是新发生的。
这项研究的一个重要发现是，感染观察的时间越长，持续的可能性就越大。 尽管几乎所有感染都会在头两年内被清除，但剩下的感染子集具有很高的持续性潜力。 现在看来，之前广泛持有的 HPV 相关轻微病变自然史概念（三分之一消退、三分之一持续、三分之一进展）是人为造成的：(1) 未能认识到 HPV 相关微小病变的自然史。高度短暂的感染的一部分；(2) 将连续的、快速清除的感染误认为是持续性的。HPV 感染带来的长期风险可能会在几年内显现出来。 一旦不可能清除并且 CIN3 诊断的风险足够高，这将为治疗持续性 HPV 感染提供临床动力，特别是考虑到单次阴道镜活检排除 CIN3 的敏感性不理想 。 然而，选择何时治疗需要权衡安全性和过度治疗的担忧，尤其是年轻女性。我们在这里不尝试进行正式的风险收益分析，而是提出以下观察结果。 ALTS 数据最适用于因 LSIL 或 HPV DNA 阳性 ASCUS 而接受阴道镜检查并随后进行重复 HPV 检测的女性。我们的数据表明，持续 12-18 个月后，我们预计感染将持续至少 6 个月，即使是在 HPV 清除能力最高的年轻女性中也是如此。
我们对持久性的研究结果与之前的研究进行任何比较都必须考虑到这样一个事实：本研究中的受试者在招募前有 ASCUS 或 LSIL 的社区诊断，而之前的大多数研究主要包括细胞学正常的女性。我们试图通过在随访期间排除诊断患有 CIN3 的女性来减轻临床晚期癌前病变对持续行为的影响。我们还进行了一项敏感性分析，其中包括患有 CIN3 的女性，但被审查为与 CIN3 诊断时存在的任何 HPV 类型一致。在这项敏感性分析中，HPV-16 显然是最持久的类型，这与之前的研究结果一致 。该敏感性分析得出的初步但可能重要的结论是，与其他类型相比，HPV-16 的持久性更强可能是由于诱导 CIN3 的能力增强。
先前对 HPV 感染的研究指出，多种 HPV 类型的感染发生的频率比完全独立的情况下预期的要高。我们分析的一个新特点是尝试根据个体弱点对不同 HPV 类型之间的相关性进行建模，从而将特定类型的病毒效应与宿主效应分开。脆弱项的大标准差意味着具有相同可观察危险因素的女性中，HPV 感染风险存在巨大且无法解释的差异。衰弱模型无法区分个体免疫易感性和女性之间不同的未测量的环境因素，例如女*伴侣性**的*行为性**。因此，这种变化的原因仍然未知。
我们还扩展了模型以纳入不同 HPV 类型之间的相互作用。我们重点关注 HC2 高危探针组定义的 13 种临床上最重要的高危类型（加上 HPV-66，一种通过检测可以很好检测到的致癌类型）以及与 HPV-16 和 HPV-18 密切相关的类型，全世界最常见的宫颈癌类型。致癌 HPV 类型之间生物相互作用的理论可能性令人感兴趣，因为目前的 HPV 疫苗主要提供类型特异性保护。同一女性体内 HPV 类型之间的任何生物相互作用都可能降低或提高此类疫苗的功效。我们在这项短期自然历史研究中对相互作用的定义仅限于当前感染的测量。要检查一种类型的感染对另一种类型的发生率或持续性的长期影响，需要长期随访或完整的既往 HPV 感染史。鉴于这些局限性，这项大型且具有统计学意义的研究结果表明，HPV 感染基本上是相互独立的，在病毒-病毒水平上关于持续性/清除或获得性的相互作用极小。特别是，没有证据表明不同致癌 HPV 类型之间存在相互作用，但 HPV-68 除外，当前感染 HPV-16 的女性未来感染该病毒的风险较低。 病毒相互作用的缺乏应该有助于减轻人们的担忧，即通过有效的疫苗接种计划从人群中消除常见的致癌类型，特别是 HPV-16 和 HPV-18，最终将导致它们被其他目前不太重要的致癌类型所取代。
A 2-year prospective study of human papillomavirus persistence among women with a cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance or low-grade squamous intraepithelial lesion - PubMed