黄凯 默沙东动物保健 全国技术服务经理

新产牛产后保健是牧场众多生产环节中的重要一环，各牧场都十分重视。绝大多数牧场都会制定详细的产后保健流程用以预防和治疗新产牛疾病。新产牛疾病可以简单分为两大类即营养代谢相关疾病和微生物感染性疾病。常见的营养代谢相关疾病包括酮病、低血钙、瘤胃酸中毒、蹄叶炎、真胃移位；常见的微生物感染性疾病包括子宫炎（子宫内膜炎）、乳房炎、肺炎等。以上疾病中有些还存在着直接或间接的诱发关系，例如严重的子宫炎会造成乳房炎易感性增加，同时也是真胃移位发生的重要诱因。酮病和低血钙会诱发干物质采食量下降导致能量负平衡，进而影响机体的免疫力，这也客观上增加了子宫炎发病概率。本文引用国内外研究结果就新产牛保健注意事项、产后急性子宫炎、三级乳房炎、合理看待抗生素耐药性等四个方面的内容展开讨论，以期为大家在新产牛保健方面提供理论依据。

新产牛保健注意事项

新产牛保健过程中，除了按照流程进行全面检查，还应重点检查三类牛。

首先是高危牛，所谓高危牛是指产双胎、死胎、经历难产和2级以上助产、肥胖牛（体况＞4.0分），3胎及以上胎次的牛。高危牛容易发生产后代谢病以及感染性疾病，尤其应重点检查子宫。

其次是患有临床型酮病以及临床型低血钙的牛，这些病牛通常是由亚临床转化为临床，应以预防为主，做到早发现早治疗，一旦转变为临床型病例，应该及时采取正确的治疗措施，不可掉以轻心。

最后一类是发热牛，发热实际上是炎症的一种反应，而炎症通常是由细菌等微生物感染造成的。新产牛最常发生感染的部位有三个，分别是肺部、子宫（产道）、乳房。临床中应重点检查这些部位。尤其需要说明的是，子宫及产道由于深藏在身体内部，所以很多牧场临床诊断常用的判断依据是子宫分泌物、举尾、弓背站立等症状，由于这些症状可能晚于发热症状出现，因此存在延误诊断和治疗的可能，因此强烈建议牧场对于发热牛要立即采取直肠和产道检查，及时判断子宫和产道的感染情况，尽早采取治疗措施。

需要特别提醒的是，产后发热牛如有腹泻症状，应该进行全面检查，而不应简单按照成母牛腹泻进行对症治疗。因为G-细菌感染造成的内毒素血症也会有腹泻的症状，且粪便多为黄色稀便，此时及时找到感染部位，治疗原发疾病最为重要。严重的子宫炎、乳房炎均会出现腹泻症状，临床诊断中应该加以鉴别。

产后急性子宫炎研究进展

1.急性子宫炎的定义

产后急性子宫炎（Acute puerperal metritis）特指产后21天内，感染涉及子宫内膜以及肌肉层的一种子宫感染性疾病，严重的急性子宫炎还会导致子宫外膜发生感染。临床中，此种产后急性子宫炎更多集中在产后10天内发生。研究证明（I.Sannmann等，2013）导致子宫感染的主要致病菌是大肠杆菌和化脓链球菌（又称化脓隐秘杆菌）以及一些G-厌氧菌例如坏死梭型杆菌（如表1所示）。常见症状包括快速消瘦、发热（体温＞39.5℃）、腹泻、脱水、精神沉郁、食欲不振（食欲废绝），严重的还有败血症症状，常导致奶牛淘汰，甚至突然死亡。

表1 产后子宫感染常见病原菌分离结果

（参考文献：I.Sannmann等，2013）

2.急性子宫炎的治疗方法

对于急性子宫炎的治疗方法国外有很多临床研究证明，全身使用（肌肉或静脉注射）敏感抗生素配合非甾体类抗炎药治疗的同时给予液体疗法可有效挽救奶牛生命。如前所述，子宫感染的部位就是子宫的肌肉层和粘膜层，而子宫是一个富含肌肉的器官，肌肉中有大量的血管，丰富的血液供应可帮助抗生素迅速抵达感染部位。在排除了诊断因素导致的延误治疗因素后，急性子宫炎的治疗效果很大程度上与抗生素的有效性也就是杀菌能力有很大相关性。

3.治疗用抗生素选择原则

选择抗生素时需要考虑两个方面即体外抗菌活性和临床治疗效果。所谓体外抗菌活性即抗生素在体外抗菌实验中表现出的杀菌活性，这是抗生素是否有效的基础，通常使用最低抑菌浓度MIC90来表示。所谓最低抑菌浓度MIC90是指当90%的细菌繁殖被抑制时所需抗生素的浓度，这个浓度越低说明抗生素的杀菌活性越高，其单位是μg/ml。如果一种抗生素针对某种细菌的MIC90值逐年升高即说明此种药物已经产生了细菌耐药性。

4.治疗子宫炎常用用抗生素体外抗菌活性研究结果

用于产后急性子宫炎的抗生素应能够杀灭导致疾病的主要致病菌，即能够有效杀灭大肠杆菌、化脓链球菌。一项来自德国的研究（A.Pohl等，2018）显示，实验结果如表2所示，67头急性子宫炎病牛的子宫分泌物中分离出致病性大肠杆菌，而健康牛只有19%检出大肠杆菌。这说明大肠杆菌是产后急性子宫炎的主要致病菌，抗生素都针对大肠杆菌的杀灭活性对于治愈急性子宫炎病牛至关重要。

表2 急性子宫炎致病菌分离结果

注：APM即产后急性子宫炎。实验数据摘自A.Pohl等，2018。

疑似APM指子宫分泌物异常但仍未出现恶臭的病牛。

该项研究进一步对分离出的两种主要致病菌进行了体外敏感性实验。实验结果显示，87株大肠杆菌以及37株化脓链球菌对于头孢赛呋MIC90值分别是1.0μg/ml和0.5μg/ml，头孢喹肟是0.5μg/ml和0.25μg/ml。实验结果如表3所示。这说明相比头孢噻呋，头孢喹肟针对两种主要致病菌的杀菌活性更强。

表3 头孢噻呋与头孢喹肟针对大肠杆菌和化脓链球菌的MIC90值

注：MIC90值单位μg/ml。实验数据摘自A.Pohl等，2018。

另一项来自英国的研究显示（IM Sheldon，2004），土霉素针对大肠杆菌的敏感性很差，MIC90≥32μg/ml，头孢噻呋次之，MIC90是0.5μg/ml，头孢喹肟最为敏感，MIC90＜0.06μg/ml。此项研究结果同样显示头孢喹肟的杀菌活性在本实验测试的几种抗生素中体外杀菌活力最强。

5.头孢喹肟用于急性子宫炎的临床治疗研究结果

头孢喹肟作为一种新型抗生素，国外学者也将此药品用于了临床治疗中，以验证其体内抗菌活性是否满足急性子宫炎的临床治疗需求。

2003年发表的一项研究证明（G. S. AMIRIDIS等，2003年），头孢喹肟可用于产后急性子宫炎的治疗，实验动物经过连续3针治疗后，在体温、临床症状、子宫内细菌总数、子宫内细胞学检查结果四个方面均出现明显改善，所有病牛均治愈。具体结果如表4所示。

表4 急性子宫炎病牛肌肉注射头孢喹肟治疗结果

另一项国外研究对比了头孢喹肟和土霉素两种抗生素在预防胎衣不下病牛发生子宫感染的临床治疗效果（WBC 2016——第二十九届世界牛病学会，爱尔兰都柏林，2016年7月3日至8日发布的巴西研究结果）。实验选取了100头胎衣不下的病牛作为实验动物，实验分为四组，分别选用头孢喹肟肌肉注射、头孢喹肟+前列腺素肌肉注射、土霉素宫内投药、土霉素宫内投药+前列腺素肌肉注射四种治疗方法，每组25头牛。实验结果如图1、图2、图3所示，实验结果显示对于胎衣不下牛产后立即注射头孢喹肟3针（每天1次，连用3天）对于减少胎衣不下病牛发热比例和子宫内膜炎发病率、缩短首次输精间隔、250天内怀孕比例等四个方面均有正向帮助。

图1实验动物发热比例及子宫内膜炎发病率

图2 产后首次输精间隔对比

图3 产后250天内怀孕牛比例

产后三级乳房炎临床治疗研究进展

1.产后三级乳房炎发病特点

产后三级乳房炎是危及奶牛生命的一种疾病，主要致病菌是大肠杆菌、

克雷伯氏菌等G-细菌。此时细菌已不仅仅在乳腺内分布繁殖，而是已经进入血液循环并在全身各个组织和器官繁殖，再加上G-菌死亡后会释放内毒素，因而病牛除了表现出乳房炎症状外，还会出现一系列严重的全身症状，例如发热、胃肠功能紊乱（瘤胃蠕动减弱或停滞、黄色稀便如图4所示）、脱水、眼部特殊病变（眼前房积脓、结膜发红等，如图5所示），病牛最终因多器官功能衰竭卧地不起，最终淘汰死亡。

由于产后牛存在多种因素导致的免疫力下降，这使得乳房抵抗细菌侵袭感染的免疫功能下降，因此相比其他泌乳阶段，产后出现的三级乳房炎的可能性以及治疗难度更大，临床诊断过程中应注意以上症状加以判断，及早进行治疗。

图4 三级乳房炎黄色稀便

图5 三级乳房炎病牛结膜发红

2.产后三级乳房炎的标准治疗方法

研究显示，治疗乳房炎时，抗生素如要发挥治疗效果必须满足两个条件，首先抗生素必须能在乳腺中广泛分布，其次抗生素的药物浓度必须达到有效的药物浓度（即抗生素的药物浓度高于致病菌的MIC90）。

如前所述，三级乳房炎的致命危害不是对乳腺的损伤，而是由于细菌进入血液循环导致的多器官功能衰竭，这种衰竭多由细菌产生的内毒素引起。因此针对三级乳房炎的标准治疗方法是全身使用敏感抗生素配合乳区注入抗生素，同时联合非甾体类抗炎药和液体疗法，多管齐下才能在乳区内和血液循环内同时杀灭细菌，同时利用非甾体类抗炎的抗炎作用减少内毒素诱发的炎症反应，大量补充体液也可以稀释血液中的内毒素浓度，扩充血容量改善机体血液循环，做到以上几点才能更好挽救奶牛生命。

3.治疗三级乳房炎时抗生素的选择标准

研究显示，并非每种抗生素都可以透过血乳屏障并在乳腺内广泛分布或在乳腺内形成有效药物浓度。因此对于抗生素的选择既要考虑抗生素的抗菌谱即是否可以杀灭主要致病菌，同时还要考虑抗生素能否在乳腺内广泛分布并形成有效药物浓度。相比产后急性子宫炎无需考虑药物的分布能力（感染部位有大量血管分布，药物的转运与分布没有阻碍），由于乳房的特殊结构（血乳屏障以及乳腺内的pH值），治疗乳房炎时应特别注意药物在乳腺内的分布能力以及药物浓度是否高于主要致病菌的MIC90。

4.治疗三级乳房炎常用抗生素体外抗菌活性研究结果

一项来自欧洲8国的大型临床研究显示（Thomas等;2015），研究人员从临床乳房炎病牛中分离到了280株大肠杆菌、250株金黄色葡萄球菌、282株乳房链球菌。实验对这些分离菌株进行了体外抗生素活性实验。实验选用了7种抗生素进行了分析，实验结果如表5所示，针对最常见的大肠杆菌来说，氨苄西林、头孢氨苄的有效性显著不足（MIC90=4-8μg/ml），青霉素对于大肠杆菌没有抗菌效果。头孢噻呋与头孢喹肟是两种有效的治疗药物，相比之下，头孢喹肟的有效性强于头孢噻呋（MIC90值头孢喹肟=0.03μg/ml＜头孢噻呋=0.25μg/ml）。

表5 常用抗生素对于三种主要致病菌的敏感性检测结果

另一项研究显示（A.M. Ehinger等2005年），头孢喹肟对于常见乳房炎致病菌的抗菌活性优良，研究结果如表6所示。研究结果显示头孢喹肟对于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乳房链球菌的抗菌活性与Thomas等2015年的研究结果相似。不仅如此此研究还测定了头孢喹肟对于其他乳房炎致病菌的体外抗菌活性，实验结果显示头孢喹肟对于这些致病菌也很敏感。

表6 头孢喹肟对常见乳房炎致病菌的体外抗菌活性检测结果

5.头孢喹肟治疗三级乳房炎的临床治疗效果

如前所述，三级乳房炎病牛体内的细菌感染已经不仅局限于乳房内部，此时全身使用抗生素目的有两个，一个是杀灭进入血液循环的细菌，另一个是进入乳腺起到杀菌作用。

目前兽医临床中常用的青霉素类以及头孢类抗生素中，氨苄西林、青霉素、阿莫西林等对于大肠杆菌的敏感性不及头孢类抗生素（Thomas等；2015），因而不适合作为全身用药治疗由大肠杆菌等G-菌引起的三级乳房炎。

常用头孢类抗生素中，一代头孢即头孢氨苄对于G-菌杀菌效力与氨苄西林相似（MIC90=4），不适合用于治疗大肠杆菌等G-性菌。三代头孢噻呋具有较好的体外抗菌活性（MIC90=0.25，远远小于头孢氨苄），但经研究证明（Wenz 等2005），肌肉或静脉用药后，头孢噻呋会被代谢为去呋喃甲酰基头孢噻呋，该成分虽然具有抗菌活性，但可被抗生素检测试纸条检出为阳性。然而这种成分无法在乳腺内分布，也就无法通过肌肉或静脉注射进入乳腺杀菌，这就是肌肉或者静脉注射头孢噻呋“零弃奶”的原因。鉴于以上原因，头孢噻呋肌肉或静脉注射后也无法与乳区注入抗生素起到联合杀菌作用。如前所述，头孢喹肟针对大肠杆菌的体外抗菌活性是目前青霉素类和头孢类抗生素中最强的MIC90=0.03μg/ml（头孢赛呋MIC90=0.25μg/ml)。为了进一步验证头孢喹肟的临床治疗效果，国外专家也开展了相关研究。

一项国外研究显示（Ehinger等 2005），硫酸头孢喹肟肌肉注射后可在乳腺内广泛分布，有效药物浓度高于绝大多数乳房炎致病菌的MIC90值，联合乳区用药后，乳腺内的药物浓度大于所有常见致病菌的MIC90值。这说明头孢喹肟克服了头孢噻呋不能在乳区分布的弊端，有应用于三级乳房炎的潜力。

为了评估头孢喹肟针对大肠杆菌引起的急性三级乳房炎的治疗效果，一项来自以色列的临床研究选取了48头人工攻毒大肠杆菌诱发的临床乳房炎病作为实验动物，实验动物随机分成4组，每组12头奶牛，每头奶牛选取两个健康乳区攻毒，所有试验动物均在攻毒后12-16h内出现急性乳房炎症状。四个实验组分别使用四种治疗方法进行治疗，具体实验方案如下：

实验1组：仅乳区注入头孢喹肟（75mg/支，连用三支，间隔12h）

实验2组：乳区注入剂+肌肉注射（乳区同上，肌肉注射2次，间隔24h）

实验3组：仅肌肉注射头孢喹肟（同上）

实验4组：氨苄青霉素+氯唑西林：仅乳区注入（75mg&200mg，连用三支，间隔12h）

实验选取临床症状评分以及细菌学治愈率两项指标作为实验评估指标。结果如图6、表7所示，所有治疗组中，肌肉注射+乳区注入头孢喹肟治疗组的临床症状改善速度最快，细菌学治愈率最高（95.2%）。

图6 肌肉注射头孢喹肟后三级乳房炎病牛临床症状评分趋势图

表7 不同治疗组细菌学治愈率结果

综上，肌肉注射头孢喹肟可以进入乳区广泛分布，与乳区注入抗生素联用可迅速改善三级乳房炎病牛临床症状，提高乳房炎的细菌学治愈率。

关于头孢喹肟耐药性的相关研究

头孢喹肟是由默沙东动物保健品公司首先合成生产，自1993年上市以来，一直用于兽医临床。头孢喹肟之所以被开发用于兽医临床是因为它具有独特的“两性离子”结构，研究证实（Handbook of Veterinary Drugs、Fourth Edition）这种特殊结构可以使头孢喹肟更快渗透进入细菌胞膜内杀灭细菌，同时对于细菌产生的抗生素水解酶高度耐受，因此在临床中使用该药物可以快速彻底杀菌，这使得细菌很难有机会存活下来进而演变出耐药性。

关于头孢喹肟的耐药性，欧洲地区一直在监测，Wilhelm, C等人发表的研究证明，1994-2005年间每年定期从临床病例中分离致病菌株，11年间共计分离出2228株，然后测定这些菌株对于头孢喹肟的MIC90值，进而评估是否有耐药菌株的出现。研究结果如图7、8、9所示，头孢喹肟对于临床中常见致病菌例如链球菌属三种主要致病菌、葡萄球菌属两大类致病菌以及大肠杆菌均未出耐药菌株，多年来其MIC90值一直保持不变（如果逐年升高即表明出现了耐药菌株）。2015年的另一项研究证明（Valérie 等，2015），头孢喹肟针对主要致病菌的MIC90与2005年时几乎没有区别，如表8所示。以上研究证明，如果合理运用（严格按照推荐剂量进而频次使用）头孢喹肟治疗临床疾病，无需担心产生短时间内出现耐药性。

当牧场发现当前使用的抗生素的治疗效果不如以前时，建议牧场进行细菌耐药性实验，一旦确定某种抗生素存在耐药性，正确的做法是采用更加敏感的抗生素作为一线用药。担心使用高代次抗生素后会很快出现耐药性这种想法已被上述研究（Wilhelm, C等）证实是没有理论依据的，合理使用新型抗生素不会迅速产生耐药性。如果牧场忽略已经存在的耐药性而不改变用药策略，细菌耐药性会继续存在并且继续加重，治疗失败就会接踵而至，由此带来的负面影响会导致养殖效益下降。

图7 1994~2005年间三种链球菌针对头孢喹肟的MIC90值

图8 1994~2005年间两种葡萄球菌针对头孢喹肟的MIC90值

图9 1994~2005年间大肠杆菌针对头孢喹肟的MIC90值

表8 关于头孢喹肟耐药性的欧洲两项研究结果对比（MIC90值测定，μg/ml）

总结

本文引用了国外的一系列相关研究结果针对产后急性子宫炎、产后三级乳房炎两项疾病就如何进行有效治疗进行了论述，研究证明头孢喹肟对于以上两种疾病相比其他抗生素具有更高的抗菌活性，临床治疗实验证明可提高临床治愈率，降低死淘率，提高经济效益。

另外，本文引用了欧洲国家对于头孢喹肟为期近21年的跟踪研究结论即合理运用头孢喹肟治疗临床疾病，不会短时间内出现耐药性。当前国内很多研究已经证实，我国常用一线抗生素例如氨苄西林、阿莫西林、青霉素、头孢噻呋的耐药比率已经普遍超过50%，尤其是第三代头孢噻呋的耐药率在有些研究中高达75%（刘耀川等，2013年），鉴于目前国内细菌耐药性普遍存在的客观现实，默沙东动保建议牧场在临床治疗过程中应当重视细菌耐药性的检测，在准确分析的基础上，合理使用新型抗生素例如头孢喹肟对抗现有的耐药菌株不仅可以减少耐药菌株的数量，同时还可以提高治疗效果，减少因为治疗失败带来的经济损失。