转自“肿瘤瞭望-消化时讯”
胰腺导管腺癌（PDA）是一种致命的癌症，患者多在确诊的一年内死亡。美国纽约冷泉港实验室（CSHL）的Christopher Vakoc教授和其前博士后Timothy Somerville开展研究，发现了胰腺细胞是如何失去它们的特性，并获得一种致命的新特性，然后吸引邻近的细胞来帮助它们生长，促进炎症，并侵入附近的组织——ZBED2和p63这两种转录因子参与其中。这一认识可能使我们发现治疗PDA的新疗法。
人类胰腺癌肿瘤的显微照片，图片显示胰腺癌肿瘤由彼此非常接近的不同种类细胞组成。促肿瘤的p63阳性癌细胞呈红色，中性粒细胞呈橙色，成纤维细胞呈白色，其他p63阴性的癌细胞呈绿色。鉴于p63阳性的胰腺癌细胞分泌炎症因子，这张图片展示了这些癌细胞如何与周围的细胞进行沟通，并促进人类患者的炎症过程。标本经多重免疫荧光染色。图片来源：Vakoc lab/CSHL, 2020
PDA如此具有侵袭性的部分原因是它们利用了正常细胞。在这些肿瘤附近的正常细胞实际上是PDA的同谋。它们共同作用产生一种细胞群，这种细胞群相互协作来推动PDA这种侵略性癌症的扩散和转移。最终，研究者们认为通过了解这两种机制——ZBED2和p63，从某种程度上可以了解了为什么这种肿瘤如此具有侵略性。
ZBED2和p63是两种转录因子，其在正常胰腺中并不存在，但在PDA中却非常丰富。在Somerville博士开始其研究时，人们对ZBED2知之甚少。Somerville博士指出，ZBED2是一种基因。它产生一种蛋白质——转录因子ZBED2。研究人员完全不知道ZBED2这种蛋白质的作用，只是能够证明ZBED2是一种转录因子，这意味着ZBED2可以与DNA结合并调控其他基因，而研究人员能够展示其调节的基因类型。
ZBED2使胰腺细胞的自我识别发生混淆，ZBED2取代了另一种转录因子，而这种转录因子是胰腺细胞发挥其作为胰腺细胞的正常功能所必需的。ZBED2将胰腺细胞转化为鳞状细胞——一种在皮肤中发现的细胞。研究显示预后最差的PDA患者的肿瘤中鳞状细胞水平最高。
p63招募附近的细胞——主要是中性粒细胞和成纤维细胞——来支持癌变的鳞状细胞。它们改变肿瘤的微环境，使其更具炎症性和侵略性。这就是研究人员认为导致这组胰腺癌患者预后特别差的原因。
较少的中性粒细胞可导致胰腺肿瘤轻度炎症。这是一张取自小鼠胰腺肿瘤标本（标本经免疫荧光染色）的显微照片，中性粒细胞显示为红色，其他所有细胞显示为蓝色。左图显示的是由p63阳性的胰腺癌细胞形成的肿瘤，右图显示了同样的胰腺癌细胞，但研究人员使用CRISPR基因技术阻止了p63的表达。注意，在p63阴性肿瘤中，中性粒细胞要少得多（右图）。图片来源：Vakoc lab/CSHL, 2020
众所周知，PDA对化疗具有耐药性，炎性细胞壁使抗肿瘤药物难以接近肿瘤。研究人员指出，了解ZBED2和p63是如何使这种癌症变得如此具有侵略性的，将有助于科学家发现可以预防或者至少减缓其生长的方法。本项研究发现了ZBED2和p63这两种转录因子在PDA中起着作用。如果理解了它们的功能，研究人员就可以应用其开发治疗PDA的不同方法。
文献来源：
1. Somerville, T.D.D. et. al. ZBED2 is an antagonist of interferon regulatory factor 1 and modifies cell identity in pancreatic cancer. PNAS, May 8, 2020. DOI: 10.1073/pnas.1921484117 www.pnas.org/content/early/2020/05/07/1921484117
2. Somerville, T.D.D. et. al. Squamous trans-differentiation of pancreatic cancer cells promotes stromal inflammation. eLife, April 24, 2020. DOI: 10.7554/eLife.53381
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