①青霉素类有严重的过敏性休克反应，致死率高，禁用于过敏死者。 患者在使用青霉素类抗生素前，均需做青霉素皮肤试验。停药72h 以上，应重新皮试。
青霉素皮试阳性，提示过敏性休克风险大，但仍有近半数为假阳性，故皮试阳性而无过敏反应的患者，在过敏史中应表述为“曾青霉素皮试阳性”， 而不应表述为“青霉素过敏”。
② 青霉素脑病与赫氏反应：青霉素脑病：在大剂量静脉滴注或鞘内给药时，脑脊液药物浓度过高，可出现抽搞、肌肉阵李、昏迷及严重精神症状等，多见于婴儿、老年人和肾功能不全患者。赫氏反应：在治疗梅毒钩端螺旋体时，由于病原体快速死亡，梅毒病灶消失过快，而组织修补相对较慢或病灶部位纤维组织收缩，妨碍器官功能而表现为症状加剧。
③与其他药物的相互作用：
a. 与氨基糖苷类药物联合，产生药理协同作用，加强对G~菌的杀菌效果，但是二者有理化配伍禁忌，不能置同一容器内给药。
b. 与大环内酯类联合有药理拮抗作用，一般不建议联合，但是，近年的临床疗效提示，在社区获得性肺炎的治疗上，联合新型大环内酯类药物加强对不典型病原菌的覆盖，有一定的获益，已被指南推荐。
c. 氯霉素、四环素类、磺胺类可干扰青霉素的活性，故本品不宜与这些药物合用。但是在球菌性脑膜炎时可与氯霉素联用。
d. 丙磺舒、阿司匹林、诚普美辛、保泰松和磺胺减少青霉素的肾小管分泌而延长本品的血清半衰期。
e. 氨苄西林能刺激雌激素代谢或减少其肝肠循环，因而可降低口服避孕药的效果。
f别嘌醇可使氨苄西林皮疹反应发生率增加，尤其多见于高尿酸血症。
g哌拉西林与肝素、香豆素、茚满二酮等抗凝血药及非甾体抗炎止痛药合用时可增加出血危险，与溶栓剂合用可发生严重出血。青霉素可增强华法林的抗凝作用。
④青霉素相对稳定，但是水溶液不稳定，应现配现用，长时间防置药效下降同时致敏物质增多。青霉素类药物宜单独滴注，不可与其他药物同瓶滴注。
⑤青霉素一般有钾、钠两种，钾盐水溶性好，可肌内注射，禁止静脉推注，钠盐溶解度相对差，更适合静脉滴注。需要大剂量静脉注射治疗时，要计算钾、钠离子总摄入量，避免高血钾或高血钠带来的治疗风险。
⑥青霉素类药物的药动学／药效学参数符合是时间依赖型模型，药物的抗菌疗效与有效血药浓度维持的时间相关，而大多数的青霉素类药物的半衰期比较短。因此，缩短给药间隔或增加给药次数可以提高药物的疗效。