引用本文：
杨济萌，陆录， 钦伦秀．肝内胆管癌分子靶向治疗研究现状[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，2021， 7（3）：12-16．
全文*载下**链接：
杂志官网：http://www.jmcm2018.com/CN/Y2021/V7/I3/12
杨济萌，陆录，钦伦秀（复旦大学附属华山医院 普通外科 复旦大学肿瘤转移研究所，上海 200040）
基金项目：
国家自然科学基金重大项目（91959203）
国家自然科学基金重点项目（81930074）
通信作者：钦伦秀
E-mail：qinlx@fudan.edu.cn
【摘要】 胆管癌的发病率逐年攀升，其中以肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）尤为突出。其起病隐匿，患者确诊时多数已发展至晚期。晚期iCCA面临治疗手段不足、患者生存期短、生存率低等重大问题，寻求新的治疗方式刻不容缓。近年来，随着二代测序技术的发展，iCCA治疗的新靶点不断涌现，出现了如成纤维细胞生长因子受体、异柠檬酸脱氢酶1/2等前途光明的新靶点，甚至有部分靶向药物通过临床试验并获得适应证审批。同时对靶向治疗联合传统化疗的探索也从未中断。本文就近年iCCA分子靶向治疗进展进行综述。
【关键词】 肝内胆管癌；分子靶向治疗；研究现状
胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是仅次于肝细胞癌的世界第二大原发性肝脏恶性肿瘤，占全部原发性肝脏恶性肿瘤的10%～20%。CCA在东南亚地区发病率最高，而我国亦是其高发国家之一。CCA是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，约90%的CCA为腺癌[1]。根据CCA的解剖位置可将其划分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）、肝门部胆管癌和远端胆管癌。CCA的发病率在过去数十年间呈不断上升趋势，而其中以iCCA的发病率增长尤为突出[2]。手术是CCA唯一可能达到根治效果的治疗手段，但CCA具有起病隐匿、缺乏典型临床症状的特点，往往确诊时已经发展至晚期，仅有30%～40%的患者确诊后有接受手术治疗的机会，且术后复发率高。即便是根治性手术后，5年总生存率仍低于40%，中位总生存（median overall survival，mOS）时间约为28个月[3]。多数患者确诊时已经存在肿瘤局部浸润导致难以切除或发生远处转移，需要手术以外的治疗方案。
Ⅲ期临床研究（ABC-02）发现晚期CCA患者使用GC方案（吉西他滨＋顺铂）化疗的mOS时间和中位无进展生存（median progression free survival，mPFS）时间均较吉西他滨单药化疗显著延长（mOS时间：11.7个月∶8.1个月；mPFS时间：8.0个月∶5.0个月）[4]。日本的一项Ⅱ期临床研究证实，吉西他滨＋顺铂的双药联合化疗方案在亚洲人群中的效果同样显著[5]。上述两项临床试验推动了GC方案作为晚期CCA的标准一线化疗方案。
在晚期CCA患者中使用吉西他滨＋顺铂的一线方案，mOS时间不足1年[4]，二线治疗由于缺乏数据尚无法达成共识，导致疾病进展后缺乏后续规范化治疗方案。Ⅲ期临床试验ABC-06研究表明，二线治疗中，mFOLFOX方案（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶静脉推注＋5-氟尿嘧啶维持静脉输注46 h）已证实能够延长GC方案用药后进展的晚期胆道系统肿瘤患者的生存期（姑息治疗＋mFOLFOX组患者mOS时间为6.2个月，单纯姑息治疗组患者mOS时间为5.3个月）[6]，但生存获益十分有限。在此背景下，所有胆道系统肿瘤患者5年生存率在5%～15%[7]。针对CCA药物靶点的研发和拓展就显得愈发重要。随着二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术的发展，CCA新兴靶点不断被发掘，而对已知靶点作用机制的认识也在不断拓宽，伴随着成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）非选择性小分子*制剂抑**pemigatinib成为首个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗CCA的靶向药物，分子靶向治疗已抢先占据CCA未来临床治疗和科学研究的热点和高地。本文将对近年来在CCA分子靶向治疗中有关iCCA所获进展作一阐述，为进一步思考和研究抛砖引玉。
1 成纤维细胞生长因子受体
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族包含22个成员，细胞外的FGF家族成员通过FGFR 1～4行使功能。FGF-FGFR途径中的基因突变通过影响细胞存活/凋亡、增殖、迁移和血管生成而导致肿瘤发生[8]。pemigatinib是一种高度选择性的FGFR 1～3小分子*制剂抑**。在Ⅱ期多中心、开放标签的FIGHT-202研究中，共纳入146例经过治疗的晚期CCA患者，分为3个队列：A组为存在FGFR2基因融合/重排（107例），B组为存在其他FGFR基因突变（20例），C组为无FGFR基因突变（18例），另1例患者未定。中位随访17.8个月，A组患者客观缓解率（objective response rate，ORR）为35.5%，其中3例（2.8%）患者获得完全缓解（complete response，CR），35例（32.7%）患者获得部分缓解（partial response，PR），50例（46.7%）患者获得疾病稳定（stable disease，SD），疾病控制率（disease control rate，DCR）为82%。而在38例缓解（CR＋PR）患者中，24例（63%）缓解持续6个月以上，7例（18%）缓解持续12个月以上。中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为7.5个月，mPFS时间和mOS时间分别为6.9个月和21.1个月。患者整体耐受性好，不良反应可控[9]。2020年4月，美国食品药品监督管理局已批准pemigatinib用于FGFR2基因融合/重排的局部晚期/转移性CCA的二线治疗。
BGJ398（infigratinib）是一种口服FGFR1～3酪氨酸激酶*制剂抑**。一项Ⅱ期临床试验发现，在具有FGFR2基因融合、突变或扩增的患者中，BGJ398的ORR和DCR分别为14.8%和75.4%，而在单独具有FGFR2基因融合的部分患者中，BGJ398的ORR和DCR分别达到了18.8%和83.3%[10]。BGJ398与一线化疗方案在FGFR2基因融合的晚期CCA患者中的多中心、开放标签的Ⅲ期临床对照试验正在进行中，结果值得期待。
ARQ 087（derazantinib）是一种口服泛FGFR*制剂抑**，对FGFR 1～3酪氨酸激酶具有强抑制性。对FGFR2的抑制效果尤其显著。Ⅰ/Ⅱ期开放性试验评估了29例存在FGFR2基因融合的晚期不可切除iCCA患者使用ARQ 087的疗效，mPFS时间为5.7个月，ORR为20.7%，DCR 为 82.8%[11]。当前ARQ 087的Ⅰ/Ⅱ期临床试验仍在招募存在FGFR2基因融合突变的晚期CCA患者（NCT03230318），虽然目前数据无法统计mOS时间，但结果仍值得期待。
其他正在进行临床试验的针对iCCA的FGFR基因突变的靶向药物还包括futibatinib（NCT02052778），erdafitinib（NCT02699606）和rogaratinib（NCT01976741，NCT03410693，NCT03473756）。
2 异柠檬酸脱氢酶
异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）是三羧酸循环中的关键酶，可催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸。IDH1或IDH2在iCCA中的突变率为10%～28%，基因突变为杂合性错义突变，突变位点均位于IDH酶活性中心位点：IDH1基因突变发生于第132位的精氨酸残基；IDH2基因突变发生于第172位的精氨酸[12]。突变后的IDH1/2不仅影响糖代谢通路中的三羧酸循环，还能催化α-酮戊二酸成为代谢中间产物D-2-羟基戊二酸并异常累积[13]。累积的D-2-羟基戊二酸可竞争性抑制多种α-酮戊二酸依赖的活性酶，不仅引起细胞代谢改变，还能改变细胞内表观遗传调控过程、氧化还原水平和DNA修复过程[14]。
AG-120（ivosidenib）是一种口服IDH1突变*制剂抑**。由于该药物在治疗晚期CCA的Ⅰ期研究中表现优异，有5%的患者达到PR，DCR为62%，6个月和12个月PFS率分别为40.1%和21.8%，mOS时间达13.8个月[15]。基于此项成果喜人的研究，另一项随机安慰剂对照、针对晚期IDH1突变iCCA患者的Ⅲ期临床试验（ClarIDHdy；NCT02989857）得以迅速开展。该研究治疗组患者ORR为2.4%，均为PR，DCR为53.2%；安慰剂组患者ORR为0，DCR为27.9%。治疗组患者mOS时间为10.8个月，mPFS时间为2.7个月，长于安慰剂组的9.7个月和1.4个月。安慰剂组有57%的患者在试验过程中转入治疗组。交叉调整后安慰剂组患者mOS时间明显缩短为6个月[16]。该Ⅲ期临床试验很好地证明了AG-120对IDH1突变的晚期iCCA患者的治疗价值，未来可期。
其他正在进行临床试验的针对CCA患者IDH1或IDH2突变的靶向药物还包括奥拉帕利（NCT03212274）及达沙替尼（NCT02428855）。
3 血管内皮生长因子受体
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在42%～76%的CCA中过表达，其表达与转移、手术切缘阳性和不良预后相关[17]。在iCCA中，高VEGF-A表达和肿瘤新生微血管密度呈正相关[18]。
贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）单克隆抗体，可以结合VEGF-A，抑制其与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）2结合，继而抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管通透性、血管内皮细胞增生、迁移与存活，发挥抑制肿瘤血管生成、生长和转移的作用。一项非随机Ⅱ期临床试验评估了贝伐珠单抗与GEMOX方案（吉西他滨＋奥沙利铂）在晚期胆道系统肿瘤中的联合应用效果，其ORR、mPFS时间和mOS时间分别为40%、7.0个月和12.7个月，值得注意的是6个月PFS率为63%，虽不及研究预设值（70%），但显著高于单独应用GEMOX方案者[19]。另一项贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗不可切除CCA的Ⅱ期临床试验中，募集患者49例，患者ORR为12%（6例），均为PR，DCR为63%，mOS时间为9.9个月，疾病进展时间（time to progression，TTP）为4.4个月[20]。
4 V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B
V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）基因突变发生在所有种类CCA中，在iCCA中最常见，检出率高达19%[21]。由于直接靶向RAS一直未能成功，所以通过靶向下游蛋白，抑制BRAF或丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）（MEK）来切断MAPK信号传导途径。
BRAFV600E几乎不在肝外胆管癌中出现，而在iCCA中的突变率为3.3%[22]。ROAR的Ⅱ期篮子实验评估了33例CCA患者使用BRAF*制剂抑**达拉非尼和MEK*制剂抑**曲美替尼的疗效。患者ORR为41%，缓解持续时间＞6个月的占比为54%，mPFS时间和mOS时间分别为7.2个月和11.3个月[23]。未来仍需要开展大样本的临床试验来加以证实。
5 表皮生长因子受体
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号传导通路调节胆管上皮细胞的生长和增殖。在CCA中，67%～100%的患者EGFR过表达[24]。EGFR的表达与CCA的不良预后有关[17]。
西妥昔单抗是EGFR嵌合的人-鼠单克隆抗体。一项小样本非随机Ⅱ期临床试验证明，西妥昔单抗联合GEMOX方案能显著提高ORR至63%，其中3例（10%）患者获得CR，16例（53%）患者获得PR[25]。然而4年后，一项更大样本的随机开放标签Ⅱ期临床试验并未发现西妥昔单抗提高GEMOX方案效能的证据[26]。
6 肝细胞生长因子及其受体
肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）与其受体（C-mesenchymal-epithelial transition factor，c-Met）的结合，可在肿瘤中异常激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途径、MAPK途径和信号转导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）途径，促进肿瘤的发展。在iCCA中，有7%的患者出现c-Met扩增[27]。c-Met*制剂抑**merestinib联合顺铂/吉西他滨等一线药物治疗局部进展或转移CCA的随机Ⅱ期试验（NCT02711553）正在进行中，期待其结果能为临床治疗带来突破。
7 其他靶向疗法
随着多基因组检测的广泛应用，越来越多的罕见肿瘤遗传变异被发现。例如，一旦在iCCA中发现RET基因融合，即可使用普拉替尼进行不局限于肿瘤种类的靶向治疗。尽管在ARROW的Ⅰ期临床试验中，CCA登记的患者总数有限，但是有报道称1例曾接受多次CCA治疗效果不佳的患者经普拉替尼治疗后PR时间长达7.5个月[28]。
8 小结与展望
当前根治性手术仍是唯一可以治愈iCCA的手段。面对大量失去手术机会的晚期患者，一线GC方案化疗5年总生存率不足5%，mOS时间不足1年，而二线治疗效果平平难以达成共识，远不能满足临床需求。随着NGS技术的发展，更多新兴靶点被发掘，2020年美国上市的pemigatinib开启了CCA靶向治疗的新时代，而已经上市多年的靶向药物如贝伐珠单抗，也让我们看到了配合化疗老药新用的曙光。相信未来终有一天将横扫药物治疗进展停滞不前的颓势，打一个漂亮的翻身仗。
编辑：狄瑶
审校：张瑜