目前，社区获得性肺炎(CAP)依然是世界范围内导致死亡的最主要疾病之一[1]。CAP最常见的病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和非典型病原体(军团菌、衣原体、支原体)，这3类致病菌所占比例分别为30%、12%和22%[2,3,4]。抗菌药物的滥用导致细菌耐药在全球蔓延，如肺炎链球菌对青霉素和头孢菌素的耐药率虽然相对稳定，但对大环内酯类的耐药率呈上升趋势[5]；非典型病原体中肺炎支原体对大环内酯类抗菌药物的耐药率为10%～90%，中国耐药率高达92%[6]。近10年来社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)肺炎的发病率也逐年上升[7,8]；万古霉素中介(VISA)、万古霉素耐药(VRSA)、甚至利奈唑胺耐药(LRSA)的金黄色葡萄球菌不断涌现[9,10,11]，也为CA-MRSA的治疗带来了挑战。
随着抗菌药物耐药状况在全球的恶化，新型抗菌药物研发的不足已成为世界公共卫生问题。近年来，在各国尤其美国等国家激励政策的支持下，抗菌药物的研发又呈现了复苏迹象。本文将近年来上市和即将上市的治疗CAP的新型抗菌药物简介如下。
一
已经上市的新型抗菌药物
1．替加环素(tigecycline)：
是从四环素衍生来的一种新的甘氨酰环素类抗菌药物，通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体而抑制细菌蛋白质合成[12]。替加环素的抗菌谱极广，对包括MRSA、耐万古霉素肠球菌(VRE)、多重耐药鲍曼不动杆菌、产超广谱β-内酰胺酶和Ampc酶细菌在内的革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(不包括铜绿假单胞菌及部分变形杆菌)、厌氧菌及非典型病原体等均具有良好的抗菌活性[12]。美国食品药品监督管理局(FDA)于2009年批准替加环素用于治疗CAP。替加环素的抗菌作用呈时间依赖性，半衰期长达36～67 h；给药方案为100 mg负荷剂量继以50 mg，1次/12 h静脉滴注。替加环素在肺上皮细胞衬液中的分布容积仅比血清高32%，给药4 h后肺组织中药物浓度与血清药物浓度相当[12]，故有学者建议替加环素用于治疗肺部感染时需加倍剂量使用，亦有临床研究结果证实替加环素加倍剂量治疗医院获得性肺炎(HAP)临床治愈率更高[13]。替加环素治疗CAP的Ⅲ期临床研究结果显示，临床治愈率为89.7%，而对照组左氧氟沙星的临床治愈率为86.3%，组间差异无统计学意义[14]。另一项替加环素治疗CAP的前瞻性随机对照临床研究同样以左氧氟沙星为对照，替加环素组的临床治愈率为92.3%，对照组为95.5%，组间依然没有显著差异[15]。但替加环素治疗CAP的临床剂量和疗程，尤其是否需要剂量加倍仍需更多临床研究进一步验证。
2．头孢罗膦(ceftaroline fosamil)：
又称为具有抗MRSA活性的头孢菌素[16]。与其他β-内酰胺类抗菌药物一样，头孢罗膦也通过与细菌的青霉素结合蛋白(PBPs)结合发挥杀菌作用，但不同的是头孢罗膦对1～3型PBPs均具有极高亲和力[16]。MRSA因获得被mecA基因修饰的2'型PBPs而对β-内酰胺类抗菌药物耐药，头孢罗膦与2'型PBPs具有高度亲和力。头孢罗膦对酿脓链球菌、耐青霉素链球菌(PRSP)、VISA及VRSA均具有良好的抗菌活性，对粪肠球菌也具有一定抗菌作用，对产或不产β-内酰酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及头孢他啶敏感的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌亦具有良好的抗菌活性；但头孢罗膦对包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌在内的非糖发酵菌无抗菌活性[16]。美国FDA于2010年批准该药用于治疗CAP。与其他β-内酰胺类抗菌药物一样，头孢罗膦属于时间依赖性抗菌素，半衰期为2.5 h；为达到有效抗菌作用，头孢罗膦对革兰阳性菌和革兰阴性菌的T >MIC需分别达到50%和60%。头孢罗膦65%通过肾脏代谢，肌酐清除率>50 ml/min时，头孢罗膦的推荐剂量为600 mg，1次/12 h静脉滴注，每次滴注时间为1 h，治疗CAP的疗程为5～7 d[17]。头孢罗膦对MRSA的杀菌作用证实与万古霉素相当，甚至有研究认为其作用优于万古霉素，可用于万古霉素治疗失败的MRSA感染的补救治疗[18,19,20]。头孢罗膦(600 mg，1次/12 h)对比头孢曲松(1 g，1次/24 h)治疗CAP的2项双盲随机对照临床研究结果均显示，疗程为5～7 d，头孢罗膦的临床治愈率分别为86.6%和82.1%，而对照组则分别为78.2%和77.2%[21,22]。另一项基于亚洲人群CAP的双盲随机临床研究结果显示，头孢罗膦600 mg，1次/12 h对比头孢曲松2 g，1次/24 h，疗程为5～7 d，头孢罗膦的临床治愈率及微生物清除率分别为84.1%和87.7%，远高于对照组的74.2%和75.8%[23]。CAP头孢罗膦治疗组第3～5天的临床有效率分别为61.0%、76.1%及83.6%，头孢曲松治疗的对照组则分别为54.3%、69.8%及79.3%[24]。因此，头孢罗膦抗菌谱广，且临床疗效远高于头孢曲松，有望替代头孢曲松成为治疗CAP的优选。
3．头孢达肟(ceftolozane)：
是一种新的三代头孢菌素[25]，对多重耐药铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性[25]，对某些碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦或头孢他啶耐药的菌株亦具有抗菌活性[26,27]。头孢达肟能克服铜绿假单胞菌的多种耐药机制，包括外排泵、膜蛋白丢失及PBPs的改变[28,29,30]。头孢达肟对肠杆菌科细菌的作用与另外2种三代头孢菌素头孢他啶和头孢吡肟类似。头孢达肟对鲍曼不动杆菌没有抗菌活性[31]。头孢达肟/他唑巴坦合剂于2014年被美国FDA批准用于治疗包括肾盂肾炎在内的复杂尿路感染及与甲硝唑联合治疗复杂腹腔感染[32]。治疗产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌导致的复杂腹腔感染，其疗效与美罗培南相仿[33]。推荐剂量为1.5 g(头孢达肟1.0 g＋他唑巴坦0.5 g), 1次/8 h，静脉滴注，滴注时间为1 h。由于该药90%以原形经肾脏代谢，故肾功能不全时需根据肌酐清除率调整剂量。该药目前没有CAP的适应证，但在需要住ICU的重症CAP且具有铜绿假单胞菌感染风险的患者，可作为备选之一。
4．特拉万星和奥利万星：
特拉万星(telavancin)是万古霉素的衍生物，属于脂糖肽类抗菌药物[34]。特拉万星和万古霉素一样可以抑制感染MRSA细胞壁肽聚糖的合成，其对肽聚糖合成的抑制作用是万古霉素的10倍[34]。与万古霉素机制不同的是，特拉万星还通过与细胞膜表面的脂质中间代谢物结合，在细菌细胞膜表面钻孔，改变细菌细胞膜的极化状态，最终导致细菌细胞膜崩解；特拉万星对细胞膜的该作用机制仅针对细菌细胞膜，不伤害人体细胞[34]。因此，特拉万星对革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素，对利奈唑胺耐药、达托霉素不敏感的金黄色葡萄球菌或VISA具有良好的抗菌活性；对产气荚膜杆菌、炭疽芽孢杆菌、难辨梭状杆菌及厌氧消化球菌也具有抗菌活性，但特拉万星对VRE没有抗菌活性[34]。美国FDA于2012年批准特拉万星用于治疗敏感菌所致肺炎[35,36]。特拉万星的推荐剂量为10 mg/kg，其半衰期为7.5 h，对金黄色葡萄球菌的抗生素后效应(PAE)为1～4 h，为快速杀菌的浓度依赖性抗菌素，故每天仅需静脉滴注1次[34]。特拉万星主要通过肾脏清除，当肌酐清除率>50 ml/min时，无需调整剂量；肌酐清除率介于30～50 ml/min时，特拉万星的剂量需降至7.5 mg/kg；肌酐清除率<30 ml/min时，特拉万星剂量为10 mg/kg, 1次/48 h。特拉万星易导致输注部位瘙痒、皮肤潮红及疼痛，需静脉缓慢输注，输注时间超过1 h。肺泡上皮衬液*特中**拉万星的浓度和血浆相当，肺泡表面活性物质不会破坏特拉万星的抗菌活性。尽管抗菌活性优于万古霉素，但特拉万星导致味觉改变、恶性、呕吐、便秘和皮疹的发生率远高于万古霉素[34]。
奥利万星(oritavancin)也是糖肽类抗生素万古霉素的衍生物，其作用机制及抗菌谱与特拉万星一样，对MRSA、VISA、VRSA及VRE均具有良好的抗菌活性[37,38]。美国FDA于2014年批准奥利万星用于皮肤软组织感染的治疗，但尚未批准用于CAP治疗[39,40]。由于奥利万星的半衰期长达132～356 h，故一个疗程仅需给药1次[41]。
5．达巴万星(dalbavancin)：
是糖肽类抗菌药物替考拉宁的衍生物，通过与肽聚糖链的羟基端D-内胺酰-D丙氨酸结合抑制细菌胞壁合成，从而杀灭细菌[42]。达巴万星的亲脂抗氧化活性强于万古霉素和替考拉宁。达巴万星的抗菌谱与所有糖肽类抗菌药物一样，其抗菌活性优于万古霉素，对LRSA和VISA均具有良好的抗菌活性；对万古霉素敏感的屎肠球菌和粪肠球菌的抗菌活性与替考拉宁类似，但优于万古霉素；对青霉素耐药或不耐药的肺炎链球菌均有极高的抗菌活性；对VRSA疗效差，对vanA肠球菌无效，对革兰阴性菌无效[43,44,45]。达巴万星的半衰期长达187.4 h，故每周仅需给药1次，推荐剂量为第1天1 g，第8天500 mg静脉滴注[46]。达巴万星为肾脏和肠道双通道代谢，尚未发现其肝肾毒性[46]。2014年美国FDA批准达巴万星用于皮肤软组织感染，尚未批准其用于肺炎治疗[39]。
6．替利霉素(telithromycin)：
是第三代大环内酯类抗生素，其作用机制与大环内酯类抗生素相似，通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成，并抑制其翻译和装配[47,48]。替利霉素通过5位上的氨基去氧糖与23srRNA的A2058靶点结合，并通过C11-12氨基甲酸酯侧链与A752靶点结合，从而赋予其抗耐药菌的特性；3位的克拉定糖被酮基取代，在改善对酸性物质稳定性的同时克服了红霉素的诱导耐药性；11和12位羟基被氨基甲酸酯环取代后抑制致病菌mcf基因编码主动外排蛋白[47]。因此，替利霉素的耐药选择性和诱导性均较低，对CAP常见病原体，包括肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌、PRSP、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等均具有较强的抗菌效力[49]。替利霉素的半衰期为7.2～10.6 h，具有较长的PAE，与阿奇霉素一样每天仅需给药1次[48]。替利霉素治疗CAP的Ⅲ期临床研究结果显示，800 mg，1次/d，疗程5～10 d，临床治愈率高达94.3%[50]。另一项替利霉素治疗合并菌血症CAP的多中心回顾性研究结果显示，800 mg，1次/d，疗程5～10 d，临床治愈率为90.2%，细菌清除率为93.9%，远高于对照组的78.9%[51]，并且患者对替利霉素的耐受性好。替利霉素有望成为治疗对阿奇霉素耐药的肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体所致CAP的新选择。
二
其他进入临床研究的抗菌药物
1．泰地唑利(Torezolid)：
是第二代噁唑烷酮类抗菌药物，其对葡萄球菌、肠球菌及链球菌的抗菌活性较利奈唑胺强4～16倍，对携带cfr基因的利奈唑胺耐药菌株具有抗菌活性[52,53]。该药有口服和静脉2种剂型，推荐剂量为200 mg, 1次/d。已完成治疗皮肤软组织感染的Ⅱ期临床研究[54]。目前尚无CAP的适应证。
2．氨基甲环素(Omadacyline，PTK0797)：
和替加环素一样，都是四环素类的衍生物，其作用机制和抗菌谱均与替加环素类似，对包括MRSA、PRSP在内的革兰阳性菌，以及包括大肠埃细菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌在内的革兰阴性杆菌均具有良好的抗菌活性。但铜绿假单胞菌和变形杆菌对其耐药。目前正在进行治疗皮肤软组织感染的Ⅲ期临床试验。目前尚无CAP的适应证。
3．Plazomicin(ACHN-490)：
是西索霉素的衍生物，一种新型氨基糖苷类抗菌素，对产β-内酰胺酶(包括KPC)的大肠杆菌、碳青霉烯类抗生素耐药的大肠杆菌以及产β-内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌均具有良好的抗菌活性；对铜绿假单胞菌的抗菌活性与阿米卡星类似，对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性低于传统氨基糖苷类抗生素[55]。该药已进入治疗尿路感染、腹腔感染、HAP和呼吸机相关性肺炎(VAP)的Ⅲ期临床试验。
4．奈诺沙星(nemonoxacin)：
是一种无氟喹诺酮类广谱抗菌药物，对包括MRSA、PRSP在内的革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和非典型病原体均具有良好的抗菌作用[56,57,58]。Ⅱ期临床研究结果显示该药治疗CAP的疗效与左氧氟沙星相仿，奈诺沙星750、500 mg，左氧氟沙星500 mg，临床疗效分别为89.9%、87%和91.1%[59]。该药已完成针对CAP的Ⅲ期临床研究[60]。
三
小结
近年来，一些新的治疗CAP的抗菌药物陆续进入临床或正在进行临床试验，特别是针对革兰阳性菌的药物。这些新的抗菌药物中部分获得了治疗CAP的适应证，部分有治疗CAP的临床资料，但也有部分药物虽然抗菌谱可以覆盖CAP的常见病原菌，但尚未取得治疗CAP的适应证。在细菌耐药日益增加的今天，这些新上市的药物为我们提供了新的治疗*器武**，可以对常规抗感染治疗难以控制的CAP发挥作用。但这些新药在我国临床应用于CAP治疗的经验尚不多，多数药物都还没有进入国内外CAP诊治指南的推荐目录，临床经验有限，特别是在中国大陆人群中应用的疗效和安全性资料尚缺乏，有待于国内临床的进一步验证。
参考文献（略）
（收稿日期：2016-01-13）
（本文编辑：李文慧 ）