结直肠癌（Colorectalcancer,CRC）的发病率和死亡率近年来明显升高，在全部恶性肿瘤中分别位居第 3 及第 5 位，多数患者在确诊时已属于中晚期，严重威胁患者的生存及生活质量。
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（CCLM）是结直肠癌治疗的重点和难点之一。约有 15%~25% 结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另 15%~25% 的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。
肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅 6.9 个月，无法切除患者的 5 年生存率低于 5%，而肝转移灶能完全切除或可以达到“无疾病证据（noevidenceofdisease,NED）”，患者的中位生存期为 35 个月，5 年生存率可达30%~57%。
研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到 NED 状态。因此，通过多学科团队（MDT）对 CCLM 患者进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防 CCLM 的发生、提高肝转移灶手术切除率和 5 年生存率。今天，小编为大家整理了结直肠癌肝转移治疗中分子靶向药物以及化疗方案汇总。
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分子靶向药物简介
在无法达到 NED 状态的结直肠癌肝转移治疗中应用分子靶向药物已被证实安全有效，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。目前中国大陆范围内批准使用的分子靶向药物如下：
1.西妥昔单抗
西妥昔单抗为人鼠嵌合型的 EGFR 单克隆抗体，单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移均有良好的临床效果。但是西妥昔单抗只对 RAS 野生型患者治疗有较好的效果，而在 RAS 基因突变型患者中应用并不提高疗效。BRAF 突变的患者获益有限，这可能与疾病的不良预后有关。
目前认为可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括 FOLFOX 和 FOLFIR，不建议其与 CapeOX 或 5-FU 推注方案联用，且对于西妥昔单抗的跨线治疗是否有效仍存在争议。约有 3% 的患者会在西妥昔单抗的给药过程中出现严重的输液反应，包括过敏性反应，应引起足够的重视。
含西妥昔单抗的方案：西妥昔单抗首次剂量 400 mg/m2 输注，输注时间为 120 min，然后每周 250 mg/m2，输注时间为 120 min，+FOLFOXIRI 或 FOLFIRI 或 FOLFOX；西妥昔单抗首次剂量 400 mg/m2 输注，输注时间为 120 min，然后每 2 周 500 mg/m2，输注时间为 120 min，+FOLFOXIRI 或 FOLFIRI 或 FOLFOX。
2.贝伐珠单抗
贝伐珠单抗为人源化的 VEGF 单克隆抗体，联合化疗作为不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗有良好的效果。同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实（3b 类证据，B 级推荐）。但贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后 1 次贝伐珠单抗使用后的 6~8 周。
含贝伐珠单抗的方案：贝伐珠单抗 5 mg/kg 静脉滴注，每 2 周重复，+5-FU 或 FOLFOX 或 FOLFIRI 或 FOLFOXIRI；贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 静脉滴注，每 3 周重复，+CapeOX。
3.瑞戈非尼
瑞戈非尼（Regorafenib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶*制剂抑**（TKI），可以阻断数个促血管生成的血管内皮生长因子受体（VEGFR）、抑制与肿瘤生成和肿瘤微环境相关的多种激酶的活性。
新近的临床研究表明，对于 RAS 野生型的转移性结直肠癌患者在初始化疗进展后应用瑞戈非尼序贯二线化疗联合分子靶向药物治疗有更好的生存获益，但仍需更多的临床研究证实。
瑞戈非尼大部分的不良反应发生在治疗的早期阶段，主要包括手足皮肤反应、疲乏、腹泻、高血压、皮疹等，均可预测且可通过暂停给药、剂量下调及对症处理后缓解。
目前，瑞戈非尼已获批用于治疗之前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过抗 VEGF 治疗，抗 EGFR 治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌患者。
瑞戈非尼用法：瑞戈非尼 160 mg，口服，每日 1 次，第 1~21 天，每 28 天重复。
4.呋喹替尼
呋喹替尼（Fruquintinib）也是一种口服酪氨酸激酶*制剂抑**（TKI），高度选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2 和 3 三种亚型。呋喹替尼可抑制 VEGFR 磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长。
全国多中心 FRESCO 研究发现对于二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，呋喹替尼单药治疗显著延长生存，且安全性良好，不良反应可控。呋喹替尼常见的严重副作用为高血压、手足综合征和蛋白尿等。
目前呋喹替尼已获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗 VEGF 治疗或抗 EGFR 治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌患者。
呋喹替尼用法：呋喹替尼 5 mg 口服，每日 1 次，第 1~21 天，每 28 天重复。
化疗方案
1.5-FU/LV
⑴ LV 500 mg/m2 静脉滴注 2 h，每周 1 次 × 6；
⑵5-FU 500 mg/m2 在 LV 滴注开始 1 h 后静脉推注，每周 1 次 × 6，每 8 周重复；⑶5-FU 370~400 mg/m2 + LV400 mg/m2，每日 1 次 × 5，每 4 周重复。
2.卡培他滨
卡培他滨 1250 mg/m2 每日 2 次口服，第 1~14 天，每 3 周重复。
3.FOLFOX
mFOLFOX6：奥沙利铂 85 mg/m2 静脉滴注 2 h，第 1 天；LV 400 mg/m2 静脉滴注 2 h，第 1 天；5-FU 400mg/m2 静脉推注，第 1 天，然后 1200 mg/m2/d × 2持续静脉输注（总量 2400 mg/m2，输注 46~48 h）。每 2 周重复。
4.CapeOX
奥沙利铂 130 mg/m2，第 1 天；卡培他滨 850~1000 mg/m2，每日 2 次，持续 14 d。每 3 周重复。
5.FOLFIRI
伊立替康 180 mg/m2 静脉滴注 30~120 min，第 1 天；LV 400 mg/m2 与伊立替康同时输注，持续时间相同，第 1 天；5-FU 400 mg/m2 静脉推注，第 1 天，然后 1200 mg/m2/d × 2 持续静脉输注（总量 2400 mg/m2，输注 46~48 h）。每 2 周重复。
6.mXELIRI
伊立替康 200 mg/m2，第 1 天；卡培他滨 800 mg/m2，每日 2 次，持续 14 d。每 3 周重复。
7.FOLFOXIRI
伊立替康 150 mg/m2，奥沙利铂 85 mg/m2，LV 400 mg/m2 静脉滴注，第 1 天；5-FU 2400 mg/m2 48 h 持续滴注，第 1 天开始。每 2 周重复。
8.曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）
曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35 mg/m²（单次不超过 80 mg）口服，每日 2 次，第 1~5 天和第 8~12 天，每 28 天重复。
曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种新型口服核苷类复方制剂，其中曲氟尿苷干扰癌细胞DNA合成，抑制细胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代谢降解，维持有效血药浓度。国际多中心 RECOURSE 研究和 TERRA 研究均显示 TAS-102 可降低疾病进展风险和死亡风险。
常见的不良反应以骨髓抑制为主，而手足综合征、腹泻等非血液学不良反应发生率较低。目前 TAS-102 已获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗 VEGF 治疗或抗 EGFR 治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌患者。
9.雷替曲塞
雷替曲塞 3 mg/m2 静脉输注，每 3 周重复。
雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸合成酶，导致 DNA 断裂和细胞凋亡。目前已批准在患者无法接受联合化疗时，雷替曲塞单药用于治疗不适合 5-FU/LV 的晚期结直肠癌患者。主要的不良反应是对胃肠道、血液系统及肝功能的影响。
参考文献：
中国医师协会外科医师分会，中华医学会外科分会胃肠外科学组，中华医学会外科分会结直肠外科学组, 等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023版）[J]. 中国普通外科杂志,2023, 32(1):1-29. doi：10.7659/j.issn.1005-6947.2023.01.001
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