大环内酯类抗菌药物是治疗儿童支原体肺炎的首选药物，包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素和乙酰吉他霉素等，但临床上发现越来越多的患儿在正规使用大环内酯类药物治疗后，症状并未好转，甚至有加重的迹象。此时，患儿可能对大环内酯类药物耐药。有研究显示，肺炎支原体对大环内酯类的 耐药率高达90%。
虽然包括多西环素和米诺环素在内的四环素类药物可能会导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，仅适用于8岁以上儿童。8岁以下儿童使用属超说明书用药。但在充分评估利弊，家长知情同意的情况下， 可以使用四环素类药物。四环素类是治疗儿童支原体肺炎的替代药物，对耐药支原体肺炎疗效确切，米诺环素的作用相对较强，多西环素的安全性较高，在推荐剂量和疗程内，尚无持久牙齿黄染的报道。四环素类药物造成牙齿黄染的原因是药物中羟基及烯醇基与钙形成复合物沉积在牙齿，暴露于阳光下使牙齿变暗。且多西环素与钙结合能力相对较弱，产生牙齿黄染的风险最小。故，在使用四环素类药物时，建议优先选择多西环素。
需要注意的是，此药物有光毒性，故建议服用时 减少接触阳光，若必须暴露于阳光下时也可使用物理防晒或涂防晒霜。躺着服药或服药时饮水不足，容易对食管产生刺激，造成溃疡。请在服药时饮用足量的水并采取站立姿势，且服药后30min内最好避免躺下。多西环素可以与食物、牛奶同服。