主编按语·曹新平教授
上个世纪80年代人类发明了精确放疗，从此开拓了放射治疗新的时代，放射治疗的疗效大幅提高，副作用明显减少，应用范围也有所扩展，伴生的一系列辅助技术也突飞猛进，充分验证了科学技术就是生产力，科技进展造福人类的伟大理论。
放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大手段之一，目前治疗恶性肿瘤的手段有外科手术、放射治疗和化学治疗三种主要方法，放射治疗是其中一个重要的手段，其重要性排在第二位，大约70%的恶性肿瘤需要放射治疗。
精确放疗指的是三维调强放疗，简称调强放疗，源于上个世纪80年代，它是三维适形放疗的一种，它除了三维适型，照射野内剂量也可以根据治疗需求进行调节，包括形状和剂量的双重精确控制，因此称作精确放疗。
盆腔肿瘤放疗在调强技术的应用下，如虎添翼。宫颈癌的根治率由40%左右提高到了70%左右，副作用也明显下降，加上同期放化疗技术的使用，疗效不断上升，使以前不可治愈的绝症变成了可以治愈的疾患，造福了众多盆腔肿瘤的患者。
中山大学肿瘤医院具备了世界最先进放疗设备的所有机型，在300多位放疗工作人员夜以继日的辛勤工作下，放疗患者的人数位于世界第一，医疗技术最全面。随着精确放疗技术的不断进步，相信放射治疗的疗效会越来越好。
本期执行主编
曹新平 教授
中山大学肿瘤医院、医学博士，主任医师，主诊教授、临床大PI、中华医学会放射肿瘤治疗分会近距离治疗学组副组长、中国抗癌协会近距离放疗协作组副主任委员、中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会妇科肿瘤学组学术专家、广东省医院管理协会妇瘤MDT学组副主任委员、广州市抗癌协会放射治疗分会副主任委员、北京大学医学部客座教授。
第四期
执行主编曹新平教授力荐：
《局部进展期宫颈癌同期放化疗后辅助化疗的应用现状和进展》
本文作者： 陈锴 曹新平 中山大学肿瘤防治中心
陈锴 博士
中山大学附属肿瘤医院放疗科主治医师、医学博士、北京协和医院临床八年制、专业方向为妇科肿瘤放疗和近距离治疗。
至20世纪末，随着5个关于宫颈癌根治性同期放化疗的随机对照临床研究成果的发表，同期放化疗(concurrentchemoradiotherapy, CCRT)已被普遍接受为局部进展期宫颈癌(FIGO 2009 Ib2-IVa期)的标准治疗模式[1-5]。相比于单纯放疗，同期化疗的配合应用可将局部进展期宫颈癌的死亡风险降低30%-50%，将宫颈癌5年生存率提高6%左右[6]。同期化疗从增加放疗敏感性、对肿瘤病灶的直接细胞毒作用以及杀灭放疗野外的远处亚临床病灶等方面达到增强治疗效果的作用。目前的文献报道中，同期放化疗使宫颈癌患者取得了良好的预后，尤其是局部控制率和盆腔控制率的提高，但总体患者的5年死亡率仍然接近1/3，而这其中导致宫颈癌治疗失败的主要模式是远处转移，从既往发表的关于同期放化疗预后的统计结果来看，宫颈癌同期放化疗后的远处转移失败率接近20%。
宫颈癌的主要治疗手段包括手术、放疗和化疗。FIGO分期、淋巴结转移状态和肿瘤大小被确认为宫颈癌预后的主要影响因素[7]。
既往文献系统性回顾了1980-2007年宫颈癌患者的随访结果，数据显示8-26%的患者出现复发，超过3/4的比例发现复发时间在治疗后2~3年内，89-99%的复发比例出现在5年内。虽然同期放化疗已被确立为局部进展期宫颈癌的标准治疗模式，局部和区域控制率达到了较高水平[7, 8]，而远处转移是宫颈癌治疗失败的主要模式。对宫颈癌同期放化疗研究大规模荟萃分析表明，对于总体而言仍有35%的病人会出现复发或转移[6]。相比于良好的局部和区域(盆腔)控制率，影响宫颈癌的主要失败模式在于远处转移(盆腔外)，提示放化疗为主的宫颈癌治疗有进一步提高治疗强度的空间。
宫颈癌的主要转移途径包括血行转移和淋巴结转移，血行转移的常见部位包括肺、肝、骨等器官。宫颈癌淋巴结转移表现为具有一定规律性[9]：最重要的途径是从宫旁至闭孔、髂外和髂内再到髂总淋巴结，其中前方从膀胱子宫韧带到髂内、终止于髂外，后方从宫骶韧带引流至髂总、骶前和腹主动脉旁淋巴结。腹主动脉旁延伸野照射应用于已发生腹主动脉旁淋巴结转移的患者或作为预防性目的应用于髂总淋巴结转移的患者。宫颈癌血行转移最常发生于治疗后2年，而腹主动脉旁和锁骨上淋巴结转移是盆腔或腹主动脉旁淋巴结阳性患者迟发性转移(＞5年)的最常见部位[10]。由于宫颈癌淋巴结转移途径的规律性，盆腔淋巴结转移与腹主动脉旁淋巴结转移具有关联性。盆腔淋巴结转移的发生率随着FIGO分期而增加，各期宫颈癌中约30%的患者有盆腔淋巴结转移，而其中又有约1/4的患者发生腹主动脉旁淋巴结转移，孤立性腹主动脉旁淋巴结转移(盆腔淋巴结阴性)的比例大约为1%[11]。Huang et al[12]回顾性分析了758例诊断时无腹主动脉旁淋巴结转移且未进行腹主动脉延伸野照射的宫颈癌患者，盆腔或腹主动脉旁淋巴结阳性是腹主动脉旁淋巴结转移的独立预测因子(HR 2.352, p=.007)，盆腔或腹主动脉旁淋巴结阳性患者的5年腹主动脉旁淋巴结淋巴结复发率为37%。显微镜下脉管侵犯被视为宫颈癌预后的中等危险因素，这种情况下肿瘤具有通过淋巴结或血行转移的可能性，盆腔淋巴结转移宫颈癌独立预后因子，约1/2的盆腔失败(包括盆腔淋巴结转移)患者同时发生远处转移[7]。在标准方案的同期放化疗后是否需要进一步治疗，是目前一些学者研究的问题。放化疗后手术或化疗都是进一步增加治疗强度的手段，对于潜在的亚临床病灶，药物治疗是唯一合理的途径。
既往文献报道了一些CCRT应用辅助化疗(adjuvant chemotherapy, ACT)或称巩固化疗(consolidation chemotherapy )的结果。
文献报道的宫颈癌CCRT+ACT治疗方案多为2期临床研究，其研究结果证实了辅助化疗的使用可取得良好的治疗效果，且毒副反应大多处于可接受的范围内，毒副反应的类型和发生率与具体的同期化疗方案或辅助化疗方案有关。Vrdoljak et al 2[13]年所报道的结果中，同期放化疗后进行了4程辅助化疗，同期化疗和辅助化疗均采用异环磷酰胺2g/m2+顺铂75mg/m23周方案，入组的62例 IB2-IVA期患者，其临床完全缓解率达100%，中位随访时间49个月后，DFS和OS接近90%，。治疗过程中主要的0-2级急性反应依次为贫血、呕吐、恶心和白细胞减少，而最常见的3-4级急性反应为白细胞减少，分别达到25%和11%。约1/6的例患者出现晚期毒性，其中又有1/3的患者出现4级晚期反应（2例直肠阴道瘘+1例阴道穿孔）。Choi et al2007年[14]发表了一项同期放化疗后+辅助化疗的2期临床试验结果，入组30例FIGO IB2-IVA期患者，同期和辅助各行3程PF方案化疗，均为DDP60mg/m2d1+5-Fu 1000mg/m2d1-d5 q3w。临床完全缓解率为87%，3年PFS为83%，总生存率为91%。毒副反应方面最常见的2级及以上急性反应为恶心或呕吐(47%)以及贫血(33%)，晚期直肠反应和膀胱反应的发生率分别为13%和6%。复旦大学附属肿瘤医院2010年[15]发表了一项关于IIB-IIIB期宫颈癌同期放化疗后+辅助化疗的II期临床研究结果，同期化疗采用紫杉醇35mg/m2+奈达铂20mg/m2每周方案×6次，辅助化疗采用紫杉醇135mg/m2+奈达铂60mg/m2三周方案×4次。该研究共入组了34例病人，其中28例病人完成了辅助化疗。临床完全缓解率为88%，最常见的3级或3级以上毒副反应为白细胞/中性粒细胞减少(10.9%)。在中位随访时间23个月后，5例病人出现了局部区域复发，1例病人出现了远处转移。估计的2年PFS和OS分别为82%和93%，3例病人出现了3级晚期反应。
Tangjitgamol S et al系统性分析了局部进展期宫颈癌同期放化疗后应用于辅助化疗的相关文献[16]，该项荟萃分析最终纳入了两项研究，在Lorvidhaya etal 2003年[17]发表的一项四臂随机临床研究结果中，其中两组分别为CCRT组(n=217)和CCRT+ACT组(n=205)，同期化疗采用丝裂霉素+5-Fu的非铂类方案，CCRT+ACT组在同期放化疗后继续予口服5-FU辅助化疗。CCRT组和CCRT+ACT组的5年DFS分别为64.5%和59.7%，5年OS分别为82.7%和73.6%，但均无统计学差异，两组的局部复发率和远处转移率分别为17.7%和19.5%和29.0%和31.2%，同样无统计学差异。另一项研究为AlfonsoDuenas-Gonzalez等人2011年[18]发表于journalof clinical oncology上的一项III期开放性随机对照研究，比较了吉西他滨+顺铂方案同期放化疗后+2程吉西他滨+顺铂辅助化疗与顺铂单药同期放化疗两组治疗方案宫颈癌患者的预后。其研究结果表明CCRT+ACT相比于CCRT可显著提高PFS和OS，尤其是对PFS的提高在分期更晚、肿瘤直径更大和年龄＜55岁的亚组分析中更加显著。其主要的生存指标见下表。在该研究中，CCRT+ACT组在同期化疗和辅助化疗时均使用了联合化疗方案(吉西他滨+顺铂)，CCRT组仅采用顺铂单药同期化疗方案。因此关于CCRT+ACT组生存率的改善是归功于同期化疗时的联用药物还是ACT仍然存疑。
其他回顾性或非随机性研究中，ACT对于预后的改善未有肯定结论。Choi et al[8]2011年一项回顾性配对分析显示：共匹配39对，CCRT+ACT组在同期放化疗后进行了3个周期的DDP 60mg/m2 d1+5-Fu 1000mg/m2 d1-d5 q3w方案的辅助化疗，CCRT组和CCRT+ACT组分别有25.6%和41.0%的病人出现了疾病进展，出现远处失败的比例分别为23.1%和7.7%，p=0.06，两组的局部区域和淋巴结复发无统计学差异(92.7%和69.9%，p=0.042)，两组的PFS无统计学差异(70.1%和55.1%,p=0.079)。CCRT+ACT组比CCRT组有较高的中性粒细胞减少的比例(10.9%和4.7%,p=0.07)。Kimet al2007年[19]一项在IB2+IIB期宫颈癌患者应用辅助化疗的前瞻性非随机对照性临床研究中，同期化疗和辅助化疗采用DDP 100mg/m2或卡铂400mg/m2 d1+5-Fu 1000mg/m2d1-d5 3周方案，其中同期化疗3程，辅助化疗3程。结果63%(64/102)的患者完成了全部3程辅助化疗，16%(16/102)的患者因治疗相关毒性仅能完成1程辅助化疗。CCRT组(n=103)和CCRT+ACT(n=102)的局部区域失败率分别为12%和14%，远处转移率(包括腹主动脉旁淋巴结或锁骨上淋巴结转移)分别为8%和7%，5年总生存率分别为85%和80%，5年DFS分别为83%和78%，均无显著统计学差异。CCRT+ACT组有37%的病人因治疗相关毒性导致治疗中断，两组的急性毒副反应包括血液学毒性或非血液学毒性无统计学差异，晚期并发症方面，两者的膀胱和小肠晚期并发症发生率无统计学差异，而CCRT组比CCRT+ACT组有更高的晚期直肠并发症发生率(7/103 Vs 0/102, p=0.01)。
在前文所提及的关于同期放化疗作用的大型荟萃分析中[6]，其中2项临床研究在同期放化疗后进行了巩固化疗，这2项临床试验的分析结果表明：CCRT+ACT相比于单纯放疗可将宫颈癌死亡风险下降54%，转化为将5年总生存率19%的提高，就生存率改善而言高于其他13项临床研究的结果(死亡风险下降19%，5年生存率提高6%)。但因样本量相对较小和样本的异质性，其结果并不具备较强的说服力。
关于毒副反应，由于化疗方案的差异，急性和晚期反应的类型和发生率不完全一致。在AlfonsoDuenas-Gonzalez的研究中[18]，应用吉西他滨+顺铂的CCRT+ACT组和应用顺铂的CCRT组分别有49/259和11/256的病人因治疗相关不良反应中断放疗。CCRT+ACT组的3级+4级急性毒性为86.5%，显著高于CCRT组46.3%，尤其是血液学毒性(71.9% Vs 23.9%)，其他显著高于CCRT的非血液学毒性为呕吐和腹泻，但这些毒性大多出现在同期放化疗阶段，而在辅助化疗阶段相对较低，两组的晚期毒性无统计学差异。在Lorvidhaya et al 2003年[17]的临床试验中，CCRT+ACT组和CCRT组采用了相同的同期化疗方案(丝裂霉素C+5-FU)，而且前者的辅助化疗方案为单纯口服5-Fu，仅2/230患者出现了4度血液学毒性，后者1/233出现4度血液学毒性，所有组别均对急性毒性耐受性良好。Vrdoljak et al[13]的II期临床研究中使用了骨髓抑制作用较强的异环磷酰胺，其3-4级骨髓抑制比例达36%。相当比例的宫颈癌患者在诊断时即处于贫血状态，随着盆腔外照射进行，骨髓造血功能受抑制，会进一步加重血液学毒性，因此在选择同期化疗和辅助化疗方案时需要考虑这一问题。
总体而言，根据目前已发表的研究结果而言，CCRT应用ACT与CCRT相比对局部进展期宫颈癌患者预后的提高尚无确切结论，缺乏具有混杂因素较少、证据力度强的临床研究结果，但其有效性和安全性是在可接受范围内。
顺铂单药或与5-Fu联用是宫颈癌同期放化疗首选方案[1-5]，关于辅助化疗方案药物选择和疗程，目前无一致意见，但以顺铂为主的铂类药物联合其他化疗药物的方案仍然是大多数临床试验的首选[16]。Alfonso Duenas-Gonzalez 等人[18]的研究是目前唯一的一个前瞻性随机对照研究，其对照组的同期化疗采用了吉西他滨+顺铂的联合方案，其血液学毒性也明显增加。联合方案会增加不良反应发生率，增加患者的痛苦，导致更多的治疗中断，延长总治疗时间，需要其他更多的支持治疗和医疗耗费，考虑到人口统计学特征的差异，有必要进一步探索剂量上调整方案。从机制上分析，同期放化疗后的辅助化疗，可进一步缩小或清除残留病灶，以达到临床完全缓解的目的，或者便于后装治疗的实施。同时增强化疗强度可能更能彻底清除循环中的肿瘤细胞，降低远处转移的机会。此外对于某些相对对放疗不敏感的病例，通过辅助化疗的协同作用，可降低失败率，达到更好的治疗效果。辅助化疗药物的选择应从不同化疗药物的作用机制及不良反应方面考虑，同时也应考虑到盆腔放疗不良反应与化疗不良反应的叠加可能导致的严重后果的发生。
J.M. Classe等人的研究中[20]，175例IB2期-IVA期宫颈癌患者接受了同期放化疗+近距离治疗，在其后4-6周进行了进一步的手术治疗(根治术或前盆腔脏器切除术)，术后的病理分析显示，61.1%的患者有病理学残留，接近50%的患者有大体残留病灶。残留病灶可能成为患者日后复发或转移的根源。随着近年来调强放疗技术的发展，可以给予淋巴结更高的照射剂量(按本中心经验可推量至60-76Gy)，同时图像引导近距离治疗的实施使得在充分保护危及器官的基础上给予宫颈原发灶更高的照射剂量，达到更好的肿瘤消退效果。放疗技术的发展首先带来的是局部区域肿瘤控制率的提高，使得远期的远处失败率的下降成为可能。在早期的诸多临床研究中，辅助化疗可带来治疗获益，而在先进放疗技术应用的基础上，辅助化疗是否还能带来此种获益需待进一步的临床研究。
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主编评语·曹新平教授
本文主要分析了宫颈癌同期放化疗之后辅助化疗或者叫巩固化疗的现状，总的情况来看，临床上还没有确切的获益证据，因此，这个疗法一直备受争议。但是，如果进行分层分析或许有一定的效果，比如：放化疗之后未控的患者，III期以上的患者等，本文给予了很好的启示，希望同道们进一步研究，在宫颈癌化疗方面取得进展。
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