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FROM 益生

脉姐脉姐！

家族中有长辈确诊妇科恶性肿瘤，肿瘤基因检测价格比普通检查高，医保也不报销，想问下基因检测有什么用？子女需要进行BRCA基因检测吗？

TO 益生，你好！

人类一直有个梦想，就是“治未病”，现在这个梦想在逐渐变成现实。同时，人类也想对疾病的病因有深入了解，以便掌握更多主动权。基因检测发展一日千里，得到越来越广泛的应用，正是临床这些实际需要推动的。

检测是否携带先天性遗传疾病基因，能帮医师了解检测者的患病风险，诊断疾病，选择治疗药物，监测辅助疾病复发，评价耐药性和生存率…… 有癌症家族史的人群，做基因检测的目的，是发现与生俱来的疾病风险（有患病几率，并不是一定会发生），可以及早调整生活方式或膳食结构，规避某些影响因素，疾病发生的几率就会大大降低。 在疾病治疗领域，基因检测也在主流化。北京世纪坛医院肿瘤内科主任医师周蕾指出，如对于肺腺癌患者，如果发现有EGFR突变，首选靶向治疗，而不是化疗。基因检测对于免疫治疗也有指导作用，比如微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者，则提示免疫治疗可能有效。 山西省肿瘤医院副主任医师单彬彬说，基因检测也能为化疗药物的敏感性、适用性、适用范围以及毒副反应的发生提供依据。

01

为何肿瘤会遗传？

绝大多数肿瘤是环境因素和遗传因素（基因）的相互作用所导致，其中环境因素占大头，为90-95%（包括饮食30-35%，感染占15-20%，肥胖占10-20%，其它占10-15%）［9］。

而遗传性肿瘤所占比例不大，大约只占全部肿瘤的5%-10%，但目前稍微打听一下，即使小家庭没有，但谁家*亲近**没有一两个肿瘤患者？有的祖辈、父辈得了遗传性肿瘤，对其家庭成员的影响还是很大的（发病几率增加）。那为啥肿瘤会遗传呢？

这是因为，患病者有一个或多个基因致病性突变，使他/她的某一个或多个器官发生肿瘤，而且这些突变基因可以世代遗传(多为常染色体显性遗传)［4］。

这里科普下什么是常染色体显性遗传［3］：

在常染色体显性遗传病中，突变基因是位于常染色体（非性染色体）上的显性基因。只要有一个突变基因，就会成为这类疾病的患者。

［3］

常染色体显性遗传病患者（如上图中父亲），他有50%的几率，会生下携带一个突变基因（显性基因）的患病子女。

当然，他也有50%的几率能生下携带两个正常基因（隐性基因）的健康子女，就看孩子们的运气了。

02

哪些基因影响遗传性肿瘤？

与其他癌症相比，妇科癌症更多是由遗传因素引起的 [1]。

女性生殖系统的癌性病症包括：1）宫颈癌及癌前病变；2）子宫内膜癌；3）卵巢恶性肿瘤；4）外阴癌；5）阴道癌；6）子宫肉瘤；7）妇科恶性黑色素瘤等。最常见的女性三大恶性肿瘤是卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌。

典型的遗传性妇科肿瘤，包括：

• 遗传性乳腺癌-卵巢癌（HBOC）
• 林奇综合征(Lynch综合征，LS)
• 佩茨-杰格尔斯综合征(Peutz-Jeghers综合征，PJS)
• 考登综合征(Cowden综合征)[1，6]（国内共识未列入，不展开说了）

它们都是常染色体显性遗传，临床最多见的遗传性妇科肿瘤是遗传性乳腺癌-卵巢癌、林奇综合征这两个。 1. 遗传性乳腺癌-卵巢癌

遗传性乳腺癌-卵巢癌与抑癌基因的致病性突变有关，大多数为BRCA1 和 BRCA2 基因的胚系突变，大概有5%的乳腺癌和 10%-25%的卵巢癌是由遗传性乳腺癌-卵巢癌导致的［2］。遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征患者同时具有较高的胰腺癌和前列腺癌发病风险。

［10］

这里再解释一点，每个人身体里都有原癌基因与抑癌基因，别看名字里有“癌”字，其实它们都是正常细胞。原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的；而抑癌基因在被激活情况下具有抑制细胞增殖作用。癌变的实质是原癌基因与抑癌基因发生了突变，导致正常细胞的生长和分裂失控。

BRCA1和BRCA2致病性突变携带者，40岁后卵巢癌患病风险逐渐增加，50岁时卵巢癌发病风险达到20%和3% ［2］。70 岁以下的 BRCA1、BRCA2突变携带者，分别有小一半和1/3的人可能会患上卵巢癌（具体占比是39%-46%和10%-27%）［3-4］ 。

另外，BRIP1基因突变的携带者，患上卵巢癌的相对风险会增加8-11倍，RAD51C和RAD51D基因突变也与卵巢癌患病风险相关，而它们与乳腺癌无关。

STK11突变与卵巢性索间质细胞肿瘤的发生有关，PTEN基因突变，会增加子宫内膜癌和乳腺癌患病风险，但与卵巢上皮性癌没啥关系。

2.林奇综合征 林奇综合征与结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、前列腺癌、泌尿道癌、肝癌、肾癌和胆管癌等多种肿瘤风险有关。还有个名字叫遗传性非息肉性病结直肠癌（HNPCC），女性患者一生中大约有40%-60%的结直肠癌患病风险。

DNA错配修复基因MLH1、MSH2、PMS2或 MSH6是致病原因。这些基因的携带者70岁前患子宫内膜癌的风险很高，甚至超过一半（42%-60%），患卵巢癌的风险低一点，1/10左右（9%-12%）。

林奇综合征突变基因的外显率因人而异，不同肿瘤的发生风险各有差异，林奇综合征相关子宫内膜癌终生患病风险高达60%，卵巢癌终生风险为24%［6］。

携带显性基因的个体，不完全表现出症状。有的个体表现，有的个体不表现。表现的个体占全部基因携带者的比例就是外显率。比如，有10人携带有某种显性基因，但只有9人表现出性状，1人不表现出性状，该基因的外显率即为90%[7]。

3.佩茨-杰格尔斯综合征 与乳腺癌、结直肠癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、卵巢肿瘤、宫颈微偏腺癌、子宫内膜癌和肺癌等多种肿瘤风险相关。患者多数由STK11基因突变引起。据统计，佩茨-杰格尔斯综合征的人群，增加96种癌症发生风险，在20、30、40、50、60、70岁发生癌症的风险分别为2%、5%、17%、31%、60%、85%。 乳腺癌的发病风险为1/3-1/2（32%-54%)，平均发病年龄37-59岁；宫颈微偏腺癌的发病风险为10%，平均发病年龄34-40岁；子宫内膜癌发病风险为9%，平均发病年龄43岁［8］ 。

这里归总一下，妇科肿瘤的主要基因表达与肿瘤相关性如下图：

[6]点击图片可放大看

03

谁需要做基因检测 ［6］ ？

遗传性肿瘤可疑患者，怎么选择基因检测项目？关键是要做充分的家族史和个人史评估。

• 个人史或家族史可能会涉及多个基因变异，建议做多基因检测，可提高致病性基因突变的检出率。同时检测与家族中某一肿瘤或多个肿瘤表型相关的基因（推荐等级B）［6］ 。
• 有卵巢上皮性癌的个人史或家族史，建议遗传咨询（推荐等级B）风险评估认为可能存有特定易感基因时，做基因检测（推荐等级C）。
• 遗传性子宫内膜癌的筛查（如患有林奇综合征者）应在50岁前进行。
• 不到50岁或有家族史的子宫内膜癌或结肠癌患者，建议进行基因检测和遗传咨询（推荐等级B）。
• 无论患者有无基因突变，有显著的家族性子宫内膜癌和（或）结肠癌的患者，都应该做遗传咨询和检测（推荐等级B）。
• 但是，当患者年龄＜18岁时，不推荐常规进行基因检测，即使做了，获得的检测结果，也不会影响临床管理策略（推荐等级B）。

最后强调一下，专家共识的意见，只是为遗传性妇科肿瘤的遗传咨询、生育力保护等问题提供原则性指导，在临床实践中，基因检测是否需要做，做哪些项目，如何解读，都需要医生根据患者的个体需求、所属地的医疗资源及医疗机构的性质决定。 希望这些信息对你有帮助。

祝你们健康的 脉姐

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