雌激素加孕激素对健康绝经后妇女乳腺癌和乳房 X 光检查的影响
背景： 当包括浸润性乳腺癌在内的总体健康风险超过益处时，妇女健康倡议联合雌激素加孕激素的试验提前停止。先前未解决的突出问题包括在使用激素的女性中观察到的乳腺癌特征以及诊断是否可能受到激素对乳房X光检查的影响。
目的： 确定雌激素加孕激素的使用、乳腺癌特征和乳房 X 光检查建议之间的关系。
设计、环境和参与者： 经过全面的乳腺癌风险评估，16 608 名 50 至 79 岁、子宫完整的绝经后妇女被随机分配接受结合马雌激素（0.625 毫克/天）联合醋酸甲羟孕酮（2.5 毫克/天）治疗。 d) 或安慰剂，从 1993 年到 1998 年，在 40 个临床中心进行。在基线时和此后每年进行筛查性乳房X光检查和临床乳房检查。
主要结果指标： 乳腺癌的数量和特征，以及雌激素和孕激素暴露导致的异常乳房X光检查的频率。
结果： 在意向治疗分析中，雌激素加孕激素的总体增加（245 例 vs 185 例；风险比 [HR]，1.24；加权 P<.001）和侵入性增加（199 例 vs 150 例；HR，1.24；加权 P = .003) 与安慰剂相比乳腺癌。雌激素加孕激素组中诊断出的浸润性乳腺癌在组织学和分级方面相似，但更大（平均 [SD] 分别为 1.7 cm [1.1] 和 1.5 cm [0.9]；P =.04）并且处于更晚期与安慰剂组中诊断的患者相比，分期（区域/转移性分别为 25.4% 和 16.0%；P =.04）。1 年后，与安慰剂组（7310 人中的 398 人 [5.4%]；P<.001）相比，雌激素加孕激素组中乳房 X 光检查异常的女性比例（7656 人中的 716 人 [9.4%]）显着增加，这是一种模式这在研究期间持续进行。
结论： 相对短期的雌激素加孕激素联合使用会增加乳腺癌的发病率，与使用安慰剂相比，乳腺癌的诊断时间更晚，并且还大大增加了乳房 X 光检查异常的女性比例。这些结果表明雌激素加孕激素可能会刺激乳腺癌生长并阻碍乳腺癌诊断。
介绍：
乳腺癌是美国女性最常见的侵袭性癌症，其病因尚未完全确定。尽管观察性研究表明雌激素尤其是长期联合使用激素会增加乳腺癌风险，与绝经期激素治疗相关的乳腺癌风险程度仍存在争议。
2002 年 7 月 9 日，妇女健康倡议 (WHI) 报告了对 16 608 名绝经后妇女进行的随机对照试验的结果，比较了雌激素加孕激素与安慰剂对慢性病风险的影响，并证实雌激素加孕激素的联合使用会增加侵入性乳腺癌风险。为了更好地了解乳腺癌与雌激素加孕激素暴露之间的关系，我们对接受积极治疗的女性与接受安慰剂的女性发生乳腺癌的情况进行了详细分析。
讨论：
该报告提供了随机临床试验证据， 表明绝经后雌激素加孕激素的使用会在 5 年内显著增加乳腺癌的发病率。 与安慰剂组的女性相比，激素治疗组的女性诊断出的乳腺癌具有相似的组织学和分级，但更有可能处于晚期阶段。这些结果表明，接受雌激素加孕激素治疗的女性患浸润性乳腺癌可能预后不良。继续对这些妇女进行随访以确定生存结果。
乳房X线照相乳房密度并未常规测量，但当治疗组随着时间的推移检查乳房X线照相结果时，从使用激素的第一年开始，观察到需要额外医疗评估的异常乳房X线照相的女性百分比显着且具有统计学意义的增加。接受雌激素加孕激素治疗的女性每年异常乳房 X 光检查的绝对增加约 4%，对于目前使用这种激素治疗方案的估计 300 万美国绝经后妇女来说，每年大约有 120 000 例本来可以避免的异常乳房 X 光检查。先前关于绝经期激素治疗对乳房 X 线摄影解读影响的报道褒贬不一，从没有影响到产生重大负面影响。我们的文献综述发现，之前没有进行全面的系列乳房 X 光检查评估的大型随机试验报告雌激素加孕激素对异常乳房 X 光检查频率的影响。
与单独使用雌激素或安慰剂相比， 使用雌激素加孕激素可增加乳房X线照相乳房密度， 但此类变化的生物学意义或其对乳房X线照相解释的影响尚未确定。WHI 正在进行的一项辅助研究正式评估了一部分参与者的乳房 X 光检查乳腺密度，可能会提供有关乳房 X 光检查乳房密度变化、乳房 X 光检查解释和乳腺癌风险之间关系的更多信息。
考虑到已知的心理后遗症以及与任何异常乳房 X 光检查报告相关的医学评估要求，接受雌激素加孕激素治疗且乳房 X 光检查异常的女性的频率大幅增加，这代表了更年期激素使用的额外不利影响。对于选择短期雌激素加孕激素治疗的女性来说，这是一个重要的考虑因素，因为在第一年内观察到乳房 X 光检查异常的女性有所增加。
与安慰剂组相比，雌激素加孕激素组女性的乳腺癌最初诊断率略低，随后诊断率较高，并且在诊断时处于相似的级别，但处于更晚期的阶段。这种模式，加上女性乳房X光检查异常的频率增加，表明雌激素加孕激素会刺激乳腺癌生长并延迟乳腺癌诊断，这可能是通过乳房X光检查检测的差异介导的假设。
尽管诊断时间较长可以解释激素治疗组中观察到的肿瘤大小增加的一些原因，但不能排除雌激素加孕激素对肿瘤生长的直接影响。随着时间的推移观察到的乳腺癌鉴别诊断模式也与延迟假说一致。该问题支持使用加权 Cox 比例风险回归模型统计数据，该统计数据对随访早期事件不高度敏感，用于治疗组之间的比较。
将乳腺癌特征与绝经期激素治疗（主要涉及单独使用雌激素）联系起来的观察性研究给出了不同的结果。总体而言，大多数报告有利的分期和有利的预后特征，其中受体阳性癌症占主导地位。 在 WHI 随机试验中，服用雌激素加孕激素的女性发生的乳腺癌并不具有如此有利的特征。 越来越多的晚期乳腺癌没有有利的特征，这直接挑战了激素疗法可能只是导致更有利的癌症的早期诊断的概念。这种差异可能与观察性研究中接受激素的女性乳房X光检查的使用差异有关，这是一个很难直接解决的问题，因为回顾性回忆的乳房X光检查频率已被证明相对不可靠。
最近约有28 - 30 项（但并非全部20 项）评估 雌激素加孕激素联合疗法的观察性研究报告称，浸润性小叶乳腺癌的发病率显着增加，在某些情况下几乎完全增加，而对浸润性导管癌的影响却很小。 在WHI试验中，大多数亚型的病例数很少，但没有证据表明存在差异效应；在雌激素加孕激素组中，所有主要类型的浸润性乳腺癌均有所增加，仅浸润性小叶癌或混合性浸润性导管癌和小叶癌类型略有增加。
雌激素加孕激素组中更多乳腺癌的相对早期发展是出乎意料的，因为最近观察性研究的回顾表明，乳腺癌风险主要随着长期（> 5年）绝经激素的使用而增加。正如目前的结果所表明的，这种差异可能与雌激素加孕激素阻碍乳腺 X 线摄影识别乳腺癌有关。如果这是正确的，那么确定短期使用雌激素加孕激素相对于乳腺癌风险的影响将成为一个令人烦恼的临床问题。
对于报告先前使用过绝经期激素的女性， 观察到随机接受雌激素加孕激素治疗的女性乳腺癌 HR 较高的趋势并不显着。 这一观察表明累积暴露的作用。然而，这一发现也可能反映了选择偏差，因此排除了可靠的解释。尽管与以前使用激素的人相比，使用雌激素加孕激素与使用安慰剂相比，乳腺癌风险有所增加，但与从未使用过激素的人相比，以前使用激素的风险略低。目前还不清楚这是否是由于成功的用户效应（之前的长期使用者已经证明自己不太容易患乳腺癌），还是由于其他因素，例如反映雌激素水平较低的血管舒缩症状更大。
在这项临床试验中观察到的雌激素加孕激素增加的乳腺癌风险的程度与观察性研究结果非常相似，但癌症在比预测的时间间隔更短的时间后发生的事实表明，它对已形成的乳腺癌的生长有影响。 关于这个问题的其他随机试验的证据是有限的。在心脏和雌激素替代研究试验中，包括患有冠心病的女性，与安慰剂相比， 雌激素加孕激素治疗组发生更多乳腺癌（分别为 34 例和 25 例），但差异不具有统计学意义。
雌激素加孕激素的 WHI 研究的优势包括随机双盲研究设计、种族多样化的研究人群、基线时对一系列乳腺癌危险因素的全面而详细的评估、安慰剂对照的使用、基线的要求两个研究组每年持续进行乳房X光检查和临床乳房检查，并通过病理报告审查对乳腺癌终点进行集中裁决。两个研究组的研究药物停药率均存在局限性。然而，这些停药率与其他绝经期激素试验中观察到的停药率相当，并且低于当前临床实践中观察到的停药率。此外，WHI 试验中停止使用研究激素可能会稀释对雌激素加孕激素的影响的估计，这表明潜在的生物效应可能更大。最后，基于这些结果的提前停止提供的精度较低，并且可能在 HR 估计中引入了一些反保守偏差。
由于阴道出血导致事实上揭盲的发生率很高，因此存在一些潜在的检测偏差。基于几个因素，偏差的量（如果有的话）可能很小。首先，WHI 对年度乳房 X 光检查的依从性非常高，在整个随访过程中，研究组之间的依从性几乎相同。此外，对乳房 X 光检查结果的读数和反应由女性自己的医生管理，独立于 WHI，并且无法获取研究报告，从而最大限度地减少报告的出血影响这些结果的机会。 雌激素加孕激素对乳腺癌诊断决策和程序的潜在影响，包括乳房X光检查和临床乳房检查的敏感性和特异性，是一个复杂的问题，将成为未来分析的重点。
WHI 评估了单一药物治疗方案，即结合马雌激素（0.625 毫克/天）加醋酸甲羟孕酮（2.5 毫克/天），因此无法回答与其他口服或局部更年期激素疗法相关的风险问题。WHI 的一项平行研究，在数据和安全监测委员会的监督下，继续以盲法方式评估单独结合马雌激素与安慰剂的比较（计划于 2005 年完成）。重要的是，数据和安全监测委员会于2002年5月31日指出，目前在结合马雌激素的试验中尚未观察到乳腺癌发病率增加的情况。
总之， 这项前瞻性随机试验的结果表明，雌激素加孕激素的联合使用会增加患乳腺癌的风险，与使用安慰剂相比，乳腺癌的诊断时间更晚，并且大大增加了异常乳房 X 光检查的频率。 鉴于这些发现， 接受更年期激素治疗的女性的异常乳房X光检查值得加强审查。 需要医学评估的异常乳房X光检查频率的增加和乳腺癌风险的增加应该添加到已知的短期更年期激素使用风险中。 绝经后妇女在考虑使用雌激素加孕激素的任何持续时间时，应将当前的发现纳入这些药物的既定和新兴风险和益处中。
Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube