侵袭性宫颈内腺癌：提出具有重大临床意义的基于模式的新分类系统：一项多机构研究
宫颈内膜腺癌的治疗很大程度上取决于肿瘤大小和浸润深度 (DOI)；然而，DOI 很难准确测量。 手术治疗包括切除区域淋巴结，尽管大多数淋巴结呈阴性并且淋巴结切除术可能导致显着的发病率。 我们研究了替代参数，以更好地识别有淋巴结转移风险的患者。对来自 12 个机构的浸润性宫颈内腺癌病例进行了回顾，并评估了临床/病理特征：患者年龄、肿瘤大小、DOI、分化、淋巴管侵犯、淋巴结转移、复发和分期。 根据新的基于模式的系统将病例分为模式A（界限清楚的腺体）、B（界限清楚的腺体引起的早期破坏性间质侵入）和C（弥漫性破坏性侵入）。 总共发现了 352 例病例（FIGO I-IV 期）。患者年龄20～83岁（平均45岁），DOI范围0.2～27mm（平均6.73），141例存在淋巴管侵犯。49 例 (13.9%) 表现出淋巴结转移。使用这个新系统，鉴定出了 73 名 A 型肿瘤患者（20.7%）（均为 I 期）。没有人出现淋巴结转移和/或复发。90 例患者（25.6%）患有 B 型肿瘤，其中 4 例（4.4%）淋巴结阳性；189 例（53.7%）患有 C 型肿瘤，其中 45 例（23.8%）有转移淋巴结。 所提出的分类系统可以使 20.7% 的患者（A 型）免于不必要的淋巴结切除术。B 型患者很少出现阳性淋巴结。对于 C 型患者采取积极的治疗方法是合理的。该分类系统简单、易于应用且具有临床意义。
讨论：
关于 宫颈内膜腺癌有两种相互竞争的观点 ，首先，它比更常见的鳞状细胞癌具有更具侵袭性和不可预测的行为。此外，虽然大多数宫颈内膜腺癌与高危 HPV 相关， 但罕见的非 HPV 相关亚型，包括透明细胞、微小偏差和胃癌 可能难以识别且具有侵袭性。因此，在实践中，即使对于缺乏淋巴血管侵犯的FIGO IA1期肿瘤，也倾向于接受根治性手术和淋巴结清扫。 或者，相反的观点是，与鳞状细胞癌相比，宫颈内膜腺癌的预后并不恶化，并且迫切需要确定可以对患者进行较不积极治疗的可重复标准。研究表明，模式分类提供了一种安全且可重复的方法来预测淋巴结疾病和宫颈内膜腺癌复发的风险 。
我们研究中的妇科病理学家能够正确识别 77% 的参考诊断-C，这与我们的初步经验一致，即 大多数模式分类-C 肿瘤可以通过与广泛促纤维增生反应相关的不规则浸润腺体轻松识别。 迷宫式腺体、固体结构或汇合的识别，特别是在应用尺寸相关标准之一时，被证明有些困难。汇合生长填充 4× 视野（由腺体、乳头（仅在乳头内的间质）或含有肿瘤细胞的粘蛋白湖组成）的标准可被视为检测可能缺乏明显促纤维增生反应的模式分类 C 肿瘤的方法。模式分类-C 的另一个定量标准是肿瘤底部或前进前部的破坏性侵袭的线性焦点，填充直径为 4 倍视野（> 5mm），旨在为破坏性侵袭的量提供定量指南区分模式分类 B 和模式分类 C，尽管可能需要进一步研究与尺寸相关的标准。关于模式分类 C 的各个标准的其他研究正在进行中，以便对标准进行细化。
模式分类-B 肿瘤描述了属于模式分类-A 的宫颈内膜腺癌， 但早期局灶性破坏性间质侵犯（肿瘤基部可能是单灶性、多灶性或线性 < 5 mm）和/或淋巴管侵犯除外。 目前的研究发现参考诊断的重复性程度最低——B肿瘤。在 20% 的评分机会中，它们被低估为模式分类-A，尽管应该指出的是，这可能部分归因于研究设计，其中只有一张 H&E 幻灯片可供审查。在缺乏淋巴血管侵犯的病例中，预计这不会影响结果，但在少数情况下，淋巴血管侵犯被忽视，这表明仔细筛查淋巴血管侵犯至关重要。
模式分类-A显示圆形腺体排列有假复层细胞的柱状细胞，没有或仅有局灶性基质反应，基质中没有细胞出芽或单个细胞。 必须特别寻找肿瘤边缘是否存在淋巴管侵犯，因为淋巴管侵犯使肿瘤不符合模式分类 A 的资格。需要强调的是，模式分类-A 肿瘤可能显示深度浸润，并且在活检、切除标本或锥形活检中，当切缘呈阳性时，不能指定明确的模式分类-A 或模式分类-B。此外，具有主要模式分类 A 模式但伴有相关结缔组织增生、炎症、局部水肿或腺体破裂的肿瘤需要仔细检查，可能需要进行多个级别的检查，以检测任何个体或小群浸润细胞，尤其是任何淋巴管排除模式分类-A 的入侵。
A型肿瘤的鉴别诊断包括原位腺癌。原位腺癌和宫颈内膜腺癌之间的区别很困难，只能在 80% 的病例中进行区分。 区分侵袭性宫颈内膜腺癌和原位腺癌的标准包括碎片状腺体，具有手指状突出物进入间质，间质反应，淋巴管侵犯，肿瘤性腺体延伸超出最深的正常宫颈内膜隐窝，邻近的腺体厚壁血管和显着复杂的腺体或乳头。 应该指出的是，当前研究中的所有病例最初都是根据这些标准诊断为侵入性的，并据此进行治疗。我们承认，使用那些不涉及破坏性基质侵袭模式的标准可能会导致一些原位病变被称为侵袭性。我们认为，模式分类系统的优点之一是它消除了这些困难，因为此类肿瘤将被称为原位或模式分类-A，并且可以进行类似的治疗。
大多数先前关于保守治疗的研究都集中在非常小的宫颈内腺癌，称为早期侵入性 (或微侵入性。有些人使用术语“微创”相当于 IA1 期，其他人则使用 IA1 和 IA2 期，无论是否有淋巴血管侵犯 ，而妇科肿瘤学会 (和国家综合癌症网络都将其视为缺乏淋巴血管侵犯的 IA1 期。 微创疾病中淋巴结病变的发生率较低，发生率<1%至1.5%。 对 560 例 SEER 数据的回顾发现， IA1 期和 IA2 期宫颈内膜腺癌在淋巴结阳性、复发或死亡的频率方面没有显着差异 。IA1 和 IA2 期疾病的相似结果的一个原因可能是与浸润深度的病理测量相关的问题。 与宫颈鳞状细胞癌相比，这对于宫颈内膜腺癌来说更成问题，因为测量的肿瘤厚度可以用作浸润深度的替代品，如前所述；这种方法据称更安全，但实际上会导致肿瘤分期过度，其中含有广泛的原位腺癌成分，而只有少量的侵袭性成分。测量“破坏性侵袭深度”（DODI）并仔细记录是否存在淋巴血管侵袭可能有助于将当前研究中使用的模式分类转化为临床实践。模式分类-A 宫颈内膜腺癌的 DODI 为 0，模式分类-B DODI < 3 mm，DODI 水平范围 < 7 mm，大多数（但不是全部）模式分类-C 显示更广泛的 DODI。 尽管迄今为止尚未发现 A 型宫颈内膜腺癌患者有淋巴结转移，但一些符合 A 型模式的肿瘤（包括一些最初被解释为原位腺癌的肿瘤）已出现卵巢转移。A 型肿瘤可能应与原位腺癌类似地治疗 。此外，手术后辅助治疗的标准通常包括尺寸 > 2 cm ，但一些 A 型肿瘤尺寸 > 2 cm；我们建议模式分类也可以指导辅助治疗的需要。
侵袭模式影响其他器官和其他癌症组织学亚型的预后。与破坏性或浸润性间质侵犯相比，具有扩张性或汇合性腺体侵犯的肠型卵巢粘液癌的预后明显更好。 我们最初讨论了扩张性与破坏性间质浸润的两级系统是否可以应用于宫颈内膜腺癌，因为预后意义可能相似。然而，术语“可扩展”似乎并不是模式分类 A 的适当描述。破坏性间质浸润模式也与外阴和子宫颈鳞状细胞癌预后恶化有关 。尽管我们的研究仅集中于宫颈内膜腺癌，但类似的肿瘤机制可能适用于多种肿瘤类型。此外，我们的研究结果证实了许多其他研究，表明淋巴血管侵犯是宫颈内膜腺癌预后不良的一个指标。
目前的可重复性研究发现总体一致性为 74%，86% 的评审者与参考诊断基本一致。 包括当前在内的两项研究现已显示出中等至显着的可重复性 ；这种一致性和再现性水平与其他病理学研究的已确立的诊断类别处于同一范围。Paquette 等人的研究表明，通过对模式分类 B 和 C 进行分组可以提高再现性，作者建议 2-等级系统可能更可取。然而，在当前的研究中，模式分类 A 与模式分类 B + C 的再现性仅达到与单独模式分类 A 相同的 kappa 统计量，因此我们没有发现 2 层系统的再现性得到改善。此外，我们相信模式分类-B 的中间类别提高了临床实用性，因为没有淋巴血管侵犯的模式分类-B 肿瘤表现得非常好，甚至具有淋巴血管侵犯的模式分类-B 肿瘤也不像模式分类-C 肿瘤那样具有侵袭性。因此，建议采用 3 层模式分类。
总之，当前的再现性研究总体上基本一致。密切注意是否存在淋巴管侵犯，并在初始切片显示模式分类 A 或模式分类 B 时检查整个肿瘤，对于正确的模式分类至关重要。具有模式分类-A总体特征但具有结缔组织增生、间质松弛或炎症的小病灶的肿瘤应在高倍率下仔细检查，并且可能进行多个级别的检查，以排除单个或小群肿瘤细胞或淋巴管侵犯，这些肿瘤细胞或淋巴管侵犯可能表明模式分类-B。模式分类-C 的再现性是三种模式中最高的，因为通常可以很容易地识别弥漫性破坏性入侵，尽管可能需要对汇合、大小标准、实体生长模式和非经典病例进行进一步研究。我们正在考虑开发一个包含三种图案的多个绘图和插图的网页。关于 DODI 的使用、宫颈内膜腺癌变体的应用以及临床方面的其他研究应该允许使用这个强大的分类系统来描述哪些宫颈内膜腺癌可以安全地保守治疗。
NOTE：
模式分类根据破坏性间质浸润和淋巴管浸润的程度，将宫颈内膜腺癌分为三种模式之一，无论浸润深度如何。模式分类-A肿瘤具有非破坏性的间质浸润模式，没有淋巴管侵犯。模式分类-B 具有早期的小病灶，通常由模式分类-A 型腺体引起的破坏性间质浸润，并且可能显示淋巴管浸润。
Invasive endocervical adenocarcinoma: proposal for a new pattern-based classification system with significant clinical implications: a multi-institutional study - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube