筛查对卵巢癌死亡率的影响：前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌 (PLCO) 癌症筛查随机对照试验
背景： 使用癌抗原 125 (CA-125) 和经阴道超声筛查卵巢癌对死亡率的影响尚不清楚。
目的： 评估前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌 (PLCO) 癌症筛查试验中卵巢癌筛查对死亡率的影响。
设计、设置和参与者： 1993 年 11 月至 2001 年 7 月期间，对 78,216 名 55 至 74 岁的女性进行了随机对照试验，她们被分配在美国 10 个筛查中心接受年度筛查（n = 39,105）或常规护理（n = 39,111）。每年提供 6 年的 CA-125 筛查和 4 年的经阴道超声检查。参与者及其医疗保健从业者收到了筛查测试结果并对异常结果进行了管理评估。常规护理组在 6 年内没有接受年度 CA-125 筛查或经阴道超声检查，但接受了常规医疗护理。参与者的癌症诊断和死亡随访时间最长为 13 年（中位[范围]12.4 年[10.9-13.0 年]），直至 2010 年 2 月 28 日。
主要结果指标： 卵巢癌死亡率，包括原发性腹膜癌和输卵管癌。次要结局包括卵巢癌的发病率以及与筛查检查和诊断程序相关的并发症。
结果： 干预组中有 212 名女性（每 10,000 人年 5.7 名）被诊断出卵巢癌，而常规护理组有 176 名女性（每 10,000 人年 4.7 名）被诊断出卵巢癌（比率 [RR]，1.21；95% 置信区间 [CI]） ，0.99-1.48）。干预组有 118 例卵巢癌死亡（每 10,000 人年 3.1 例），常规治疗组有 100 例死亡（每 10,000 人年 2.6 例）（死亡率 RR，1.18；95% CI，0.82-1.71） 。在 3285 名出现假阳性结果的女性中，1080 名接受了手术随访；其中，163 名女性经历了至少 1 种严重并发症（15%）。干预组有 2924 例因其他原因死亡（不包括卵巢癌、结直肠癌和肺癌）（每万人年 76.6 例），常规护理组有 2914 例死亡（每万人年 76.2 例）（RR，1.01） ；95% CI，0.96-1.06）。
结论： 在美国普通女性群体中，与常规护理相比，CA-125 和经阴道超声同时筛查并不能降低卵巢癌死亡率。假阳性筛查结果后的诊断评估与并发症相关。
讨论：
在这项随机对照试验中，我们发现，在一组来自普通人群的女性中， 通过每年 6 次 CA-125 测试和 4 次经阴道超声检查进行卵巢癌筛查，卵巢癌死亡率没有显着降低。 在整个随访期间，2 个试验组的卵巢癌死亡人数相似，干预组的具体原因死亡率稍高（尽管没有统计学意义）（RR，1.18；95% CI ，0.82-1.71）。
这一发现不能用两个研究组之间的参与者特征差异来解释 ，因为它们在基线时几乎相同，并且两组的随访几乎完成。两个研究组的阶段特异性治疗也相似。干预组对筛查的依从性较高，而常规护理组的污染较低。我们的结论是，本试验中实施的筛查干预措施并不能有效降低卵巢癌引起的死亡率。
在该试验中，缺乏观察到的阶段转变。分期转移（即，与常规护理组相比，干预组中晚期[III或IV]病例的绝对数量减少）被认为是必要的，但不足以实现死亡率效益。干预组 (n = 163) 的晚期癌症总数高于常规护理组 (n = 137)，这一发现表明缺乏阶段转变是明显的。总体而言以及仅限于试验的筛查阶段（0-5 年）时都是如此，尽管在此期间诊断的大多数干预组病例都是通过筛查发现的。在筛查发现的病例中，69%的癌症已处于晚期，这一比例仅略低于常规治疗组（78%）。
这种阶段性转变的缺乏表明，当癌症仍处于早期阶段时， PLCO 试验中用于筛查阳性的 2 种筛查方式（CA-125 和经阴道超声）和截止值在早期检测卵巢癌方面可能不够有效。 非高级阶段。来自模型的一些证据表明，卵巢肿瘤需要在它们相对较小时被发现，远小于目前用于经阴道超声检查的阈值（囊肿为 10 cm 3），以便处于早期检测阶段。
同样，如果使用低于 35 U/mL 的 CA-125 阈值，则有可能在早期阶段检测出癌症；然而，这将以更多的假阳性结果为代价（可能还有对临床惰性肿瘤的过度诊断）。使用这些相同方式进行卵巢癌筛查的其他方法，包括卵巢癌风险算法，该算法结合了纵向 CA-125 并考虑随时间的变化而不是单一切点，可能能够以合理的成本更早地检测到卵巢癌假阳性结果增加；然而，这种方法的好处尚未得到证实。
目前正在随机英国卵巢癌筛查合作试验中评估卵巢癌算法的风险，这是一项比较 2 种筛查策略的 3 组试验（具体来说，年度 CA-125 测试使用卵巢癌风险算法进行解释，并以经阴道超声作为二线测试 [多模式组] 与每年仅经阴道超声检查对比无干预） 。迄今为止，仅公布了英国卵巢癌筛查合作试验的患病率筛查结果。多模式组有 34 例原发性浸润性上皮癌，其中 16 例为 I 期或 II 期（47%）；在经阴道超声检查组中，24 例此类癌症中有 50% 处于 I 期或 II 期。与常规护理相比，这些方式是否会产生阶段性转变并显示出死亡率优势，还有待进一步的研究结果。
另一项卵巢癌筛查的随机对照试验是日本静冈卵巢癌筛查队列研究。该试验将女性随机分组接受 5 次年度筛查（同时进行经阴道超声和 CA-125）或常规护理对照组。尽管入组的女性人数与 PLCO 试验的女性人数相似，但在平均随访 9.2 年后，干预组仅诊断出 35 例癌症，对照组仅诊断出 32 例癌症。该试验的死亡率结果尚未报告。
即使是优化的年度筛查计划也可能不足以及早发现癌症以降低死亡率。 模型证据表明，侵袭性癌症在早期阶段进展迅速，限制了通过每年筛查检测这些癌症的能力。相比之下，筛查组中诊断出的卵巢癌多于常规护理组（212 例 vs 176 例），这表明通过筛查发现的一些其他癌症在临床上并不重要，如果不及时发现，可能永远不会导致任何癌症。症状或影响妇女一生（即过度诊断）。
PLCO 试验中每轮筛查的假阳性结果率约为 5%，其中约 60% 是由经阴道超声（一种难以区分良性附件肿块和恶性实体的方法）产生的。 虽然这一比率与乳房 X 线摄影筛查的假阳性结果率相当或略低，但诊断随访的性质（通常包括侵入性操作）是一个严重问题。正如本研究中各组之间卵巢切除率不同（干预组的比率高出 33%）所证明的那样，假阳性结果导致干预组中接受大手术的女性比常规护理组中的女性更多。除了医疗费用外，一些最终未被诊断出患有卵巢癌的女性还经历了与假阳性筛查结果的诊断随访相关的严重医疗并发症。
PLCO 试验有一定的局限性。 根据基本满足的预测死亡事件数量 (n = 226)，该试验的死亡率降低了 35%。然而，从公共卫生的角度来看，较小的效应规模仍然可能值得检测。死亡率 RR 的连续调整 95% CI 较低值为 0.82，表明在合理概率范围内最多有 18% 的相对获益。此外，收集的治疗数据有些有限。PLCO 试验既没有抽象出所使用的全身治疗的类型，也没有抽象出进行卵巢切除术的外科医生的类型（例如是否是妇科肿瘤科医生）；这两个因素已被证明与卵巢癌的生存有关。然而，我们没有理由假设这些因素因研究组而异。
我们的结论是，在 PLCO 试验中同时使用 CA-125 和经阴道超声进行卵巢癌年度筛查并不能降低卵巢癌平均风险女性的疾病特异性死亡率，但确实会增加侵入性医疗程序和相关危害。Effect of Screening on Ovarian Cancer Mortality: The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial | Cancer Screening, Prevention, Control | JAMA | JAMA Network