人乳头瘤病毒 DNA 与宫颈癌巴氏筛查试验的比较
背景： 为了确定致癌人乳头瘤病毒 (HPV) DNA 检测在宫颈癌筛查方面是否优于巴氏 (Pap) 检测，我们进行了一项随机试验，比较这两种方法。
方法： 我们使用美国食品和药物管理局批准的检测方法，将 HPV 检测与传统巴氏涂片检测作为筛查方法进行比较，以识别加拿大蒙特利尔和圣约翰斯 30 至 69 岁女性的高级别宫颈上皮内瘤变。巴氏涂片检查结果异常或 HPV 检测呈阳性（每毫升至少 1 pg 高危 HPV DNA）的女性接受了阴道镜检查和活组织检查，检测结果呈阴性的女性随机样本也接受了阴道镜检查和活检。敏感性和特异性估计已针对验证偏差进行了纠正。
结果： 共有 10,154 名女性被随机分配接受测试。这两项测试都是在同一疗程中以随机分配的顺序对所有女性进行的。HPV 检测对 2 级或 3 级宫颈上皮内瘤变的敏感性为 94.6%（95% 置信区间 [CI]，84.2 至 100），而巴氏涂片检测的敏感性为 55.4%（95% CI，33.6 至 77.2；P =0.01）。HPV 检测的特异性为 94.1%（95% CI，93.4 至 94.8），巴氏涂片检测的特异性为 96.8%（95% CI，96.3 至 97.3；P<0.001）。性能不受测试顺序的影响。两种测试一起使用的敏感性为 100%，特异性为 92.5%。巴氏涂片或 HPV 检测的分类程序导致转诊阴道镜检查的人数少于单独检测的数量，但敏感性较低。没有不良事件的报告。
结论： 与巴氏涂片检测相比，HPV检测对于宫颈上皮内瘤变的检测具有更高的敏感性。 （当前对照试验编号，ISRCTN57612064 [controlled-Trials.com]）。
介绍：
尽管宫颈细胞学检查（巴氏试验）筛查已存在 50 多年，但宫颈癌仍然是全球女性第二大常见癌症1。在资源丰富的国家，引入巴氏涂片检查后，宫颈癌的发病率有所下降。这种下降最近已趋于平稳， 并且由于巴氏试验的灵敏度较低，需要经常重新测试才能达到可接受的灵敏度。
检测宫颈标本中致癌（高危）类型人乳头瘤病毒（HPV）（宫颈癌的致病因子）的 DNA 已进入临床实践，但该检测主要用于对那些进行阴道镜检查的女性进行阴道镜检查，这些女性的子宫颈抹片标记为“意义未明的非典型鳞状细胞”（ASCUS）。 非随机研究和综述表明，在人群筛查中，HPV 检测比巴氏涂片检测更能敏感地识别宫颈癌及其癌前病变。 然而，HPV 检测作为巴氏细胞学检测的辅助手段仅获得有限的批准，并且仅在美国尽管没有已发表的随机对照试验将单独的巴氏涂片检测与联合检测进行比较。 联合测试使测试数量增加一倍，从而大大增加了筛选成本。 此外，同时进行两项测试使临床随访程序变得复杂。
出于这些原因，我们研究了 HPV 检测作为独立筛查测试的表现。在将 HPV 检测纳入筛查之前，需要来自随机对照试验的证据，并且有人担心 HPV 检测的特异性不如巴氏涂片检测。大多数数据来自横断面研究，其中许多研究是在很少接受筛查且获得医疗保健机会有限的人群中进行的。据我们所知，此前尚未在能够获得优质护理的北美人群中开展过一项随机对照试验，将 HPV 检测作为宫颈癌前兆的独立筛查试验。
我们在此报告加拿大宫颈癌筛查试验 (CCCaST) 的第一轮筛查。该试验旨在将 HPV 检测和巴氏涂片检测作为独立的筛查测试进行比较，以在 30 至 69 岁接受常规筛查的女性中识别宫颈癌及其高级别癌前病变。
讨论
我们在此报告一项随机对照试验的结果，该试验旨在将巴氏涂片检测与 HPV 检测作为宫颈癌前兆的独立筛查检测进行比较。 HPV 检测比巴氏涂片检测更敏感（差异为 39.2%），特异性仅低 2.7%（根据保守定义）。 纠正验证偏差提供了绝对而非相对估计。绝对估计可能反映了社区层面的筛查表现，可以为成本效益研究提供信息。
我们的方案要求所有接受阴道镜检查的参与者进行宫颈内膜刮除和活检，减少了漏检宫颈上皮内瘤变病变的可能性。然而，与常规阴道镜检查相比，这种方法可能会发现更多的早期或惰性病变。自由纳入所有此类病变，尽管提供了丰富的信息，但宫颈上皮内瘤变的检出率不太可能反映现实世界的社区筛查。我们的保守定义基于切除标本中宫颈上皮内瘤变的确认，减少了过度诊断偏差。我们认为，将鳞状上皮化生错误分类为宫颈上皮内瘤变可以解释大多数 LEEP 手术中获得的宫颈上皮内瘤变阴性标本。我们发现，在 HPV 检测阴性的女性活检中发现的大多数 2 级宫颈上皮内瘤变阳性病变，并未通过切除标本的检查得到证实，这表明 HPV 检测可以提高病理诊断的准确性。更重要的是，令人放心的是，HPV 检测的敏感性不太可能导致长度偏差（由于识别惰性病变），因为在活检标本显示高级别宫颈上皮内瘤变的女性中，这些病变得到了轻微证实，但没有得到证实。 HPV 检测呈阳性的患者明显多于巴氏涂片检测呈阳性的患者。
有人建议，当获取多个宫颈样本时，巴氏试验的性能可能会受到样本采集顺序的影响，例如巴氏涂片和 HPV 联合检测的情况。我们的研究结果并不支持这一说法，但我们可以汇集两组数据，以获得有关不同筛选算法的见解。将 HPV 阳性阈值从每毫升 1 pg DNA 提高到 2 pg DNA 可减少阴道镜检查的转诊次数，同时保持 ASCUS 阈值的灵敏度高于巴氏涂片检查的灵敏度。我们的结果支持这样的提议，即显示 ASCUS 的 HPV 涂片分类几乎与立即阴道镜检查一样敏感，并且阴道镜检查的转诊率仍然很低。另一种选择是使用 HPV 进行筛查，然后通过巴氏涂片检查对 HPV 检测呈阳性的患者进行分类，这一选择得到了其他工作的支持。我们对该策略的事后评估表明，其敏感性比单独的 HPV 检测低得多（53.8% 比 97.4%）。然而，该试验中的细胞技术人员并不知道 HPV 结果，这使我们推测，在真正的分诊情况下，细胞技术人员会意识到要读取的载玻片来自 HPV 检测呈阳性的女性，这可能会导致更细致地评估涂片并减少病例量。这一假设仍有待检验。联合测试是美国宫颈筛查的一种可接受的选择，在我们的试验中达到了 100% 的敏感性。然而，正如 Ronco 等人。发现，与单独进行 HPV 检测相比，这种方法仅略微提高了敏感性，同时使检测数量增加了一倍并增加了转诊。联合测试的成本效益需要进一步评估。
HPV 疫苗的成功开启了宫颈癌预防的新时代。然而，疫苗接种并不能消除筛查。并非所有女性都会接种疫苗， 已经接触过 HPV 16 或 18 型的女性可能不会受益。 目前的疫苗仅针对两种致癌 HPV 类型，因此必须继续筛查。对于已接种疫苗的女性来说，持续 HPV 筛查可提供 HPV 监测的额外好处。
我们的研究结果与之前的分割样本和随机研究一致， 表明 HPV 检测在筛查宫颈癌前兆方面比巴氏涂片检测更敏感。 相对于巴氏涂片检测，HPV 检测对宫颈癌的敏感性更高，并且更“上游”关注，因此可以安全地延长筛查间隔，从而抵消等待时间、身体和心理并发症，以及初次筛查后阴道镜转诊次数增加所产生的费用。识别 HPV 检测呈阳性且宫颈上皮内瘤变风险较高的女性的分诊算法（例如“HPV 后进行巴氏涂片”策略）至关重要，应在对照试验中进行评估。
在筛查、诊断和治疗程序有质量保证的环境中，很难预测从巴氏涂片检测改为 HPV 检测是否会进一步降低宫颈癌的死亡率。 对于筛查频率低于推荐频率的女性来说，更敏感的检测（例如 HPV 检测）可能很重要。将 HPV 检测纳入初级筛查需要对患者进行教育。我们对 HPV 感染和宫颈上皮内瘤变的自然史的理解已经迅速发展，因此很难提供清晰一致的信息。然而，当获得适当信息时，参与者很容易接受 HPV 检测。 我们相信，从细胞检测转向病毒检测，再加上教育和疫苗接种，将有助于更有效地控制宫颈癌。
Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer - PubMed