醋酸乌利司他与醋酸亮丙瑞林治疗子宫肌瘤的比较（PEARL II研究）
背景： 与醋酸亮丙瑞林相比，醋酸乌利司他在术前治疗症状性子宫肌瘤的疗效和副作用尚不清楚。
方法： 在这项双盲非劣效性试验中，我们随机分配 307 名有症状的肌瘤和子宫出血过多的患者接受为期 3 个月的每日口服醋酸乌利司他（剂量为 5 mg 或 10 mg）或每月一次肌注治疗。注射醋酸亮丙瑞林（剂量为 3.75 毫克）。主要结局是第 13 周时出血得到控制的患者比例，预先指定的非劣效界为 -20%。
结果： 接受 5 mg 醋酸乌利司他治疗的患者中有 90% 的患者子宫出血得到控制，接受 10 mg 醋酸乌利司他治疗的患者中有 98% 的患者子宫出血得到控制，接受醋酸亮丙瑞林治疗的患者中有 89% 的子宫出血得到控制，差异（与醋酸亮丙瑞林相比）为5 mg 醋酸乌利司他为 1.2 个百分点（95% 置信区间 [CI]，-9.3 至 11.8），10 mg 醋酸乌利司他为 8.8 个百分点（95% CI，0.4 至 18.3）。接受 5 mg 醋酸乌利司他的患者至闭经的中位时间为 7 天，接受 10 mg 醋酸乌利司他的患者为 5 天，接受醋酸亮丙瑞林的患者为 21 天。据报道，接受 5 mg 醋酸乌利司他治疗的患者中有 11% 出现中度至重度潮热，接受 10 mg 醋酸乌利司他治疗的患者中有 10% 出现中度至重度潮热，接受醋酸亮丙瑞林治疗的患者中有 40% 出现中度至重度潮热（每个剂量的 P<0.001）。醋酸乌利司他与醋酸亮丙瑞林）。
结论： 每日 5 mg 和 10 mg 剂量的醋酸乌利司他在控制子宫出血方面均不劣于每月一次的醋酸亮丙瑞林，并且引起潮热的可能性显着降低。
介绍：
子宫肌瘤或肌瘤是育龄妇女中最常见的良性子宫肿瘤。除了大量出血引起的贫血外，肌瘤还会导致盆腔疼痛、压力、痛经、生活质量下降和不孕。目前的管理策略主要包括手术或放射干预；药物治疗的选择有限。口服孕激素的使用尚未得到广泛研究，但小型研究报告了突破性出血并可能促进肌瘤生长。 使用孕激素释放宫内节育器可以控制某些患者的月经过多，但试验通常排除了因粘膜下肌瘤导致子宫扭曲的患者。 促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂被认为是最有效的药物疗法。 在一项安慰剂对照试验中，GnRH 激动剂醋酸亮丙瑞林（3.75 毫克长效制剂）使 85% 的肌瘤手术前贫血患者停止了阴道出血。然而，醋酸亮丙瑞林会抑制雌二醇，在该试验中，67% 的患者报告出现潮热。
米非司酮和选择性黄体酮受体调节剂 (SPRM)的小型试点研究和其他非对照试验表明，这些药物可能有助于治疗肌瘤。 Ulipristalacetate 是体外和体内黄体酮受体活性的有效和选择性调节剂。对培养的平滑肌瘤细胞的研究表明，醋酸乌利司他对平滑肌瘤细胞有抗增殖、抗纤维化和促凋亡作用，但对正常子宫肌细胞没有作用。 此外，SPRM 对子宫内膜具有药效作用，包括可能导致闭经的抗增殖作用。在小型安慰剂对照试验中， 醋酸乌利司他可缩小有症状肌瘤的女性的肌瘤和子宫大小。
在这项研究中，PGL4001（醋酸乌利司他）减少子宫平滑肌瘤症状的功效评估 (PEARL II) 试验中，我们评估了每日口服醋酸乌利司他（5 毫克或 10 毫克）是否不劣于每月肌肉注射醋酸亮丙瑞林（3.75 毫克）在有症状的肌瘤计划手术前控制出血，并比较了两种药物的副作用。
讨论：
在我们的研究中，我们表明，每日口服 5 毫克和 10 毫克剂量的醋酸乌利司他在减少计划手术患者与肌瘤相关的出血方面并不劣于每月一次注射醋酸亮丙瑞林。 所有三个研究组均对治疗有良好的反应，在第 13 周时，接受 5 mg 醋酸乌利司他治疗的患者中有 90% 的患者的 PBAC 评分低于 75（主要疗效终点），而接受 10 mg 醋酸乌利司他治疗的患者中有 98% 的患者的 PBAC 评分低于 75（主要疗效终点） ，以及 89% 接受醋酸亮丙瑞林治疗的患者。
所有三种治疗都减少了子宫体积，尽管亮丙瑞林组的子宫体积减少明显大于乌利司他组。在所有三组中，三个最大肌瘤的总体积均有所减少，组间没有显著差异。在对未接受手术的患者亚群进行的探索性分析中，肌瘤在最后一次服用醋酸亮丙瑞林后约 1 个月开始增大。然而，大多数接受醋酸乌利司他治疗的患者的肌瘤体积减少似乎在治疗结束后 6 个月内得以维持。我们推测这一发现可能与平滑肌瘤细胞的凋亡有关。
在所有三个研究组中，肌瘤相关出血的减少伴随着血红蛋白和血细胞比容的改善。这些数据与之前关于亮丙瑞林治疗的报告一致，其中贫血的改善与肌瘤和子宫体积的减小有关。醋酸乌利司他比醋酸亮丙瑞林更能更快地减少出血，接受 5 mg 醋酸乌利司他的患者中位闭经时间为 7 天，接受 10 mg 醋酸乌利司他的患者为 5 天，接受醋酸亮丙瑞林的患者为 21 天。醋酸乌利司他具有抗增殖作用，但其快速止血作用的机制仍不确定，可能与对子宫内膜的直接作用有关。
与其他 SPRM 一样，醋酸乌利司他诱导良性子宫内膜变化。在不治疗 6 个月后重新评估时，这些发现发生了逆转，并且在接受醋酸乌利司他的患者中没有发现异型增生或肿瘤。这些治疗在减轻肌瘤相关疼痛和使生活质量正常化方面同样有效。
在两个乌利司他组中，血浆雌二醇水平均维持在卵泡中期范围内，而亮丙瑞林组患者的平均血浆雌二醇水平显着降低至绝经后水平。与这些发现一致的是，醋酸乌利司他组中度至重度潮热的发生率显着低于醋酸亮丙瑞林组。
我们发现醋酸乌利司他和醋酸亮丙瑞林对促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、催乳素或葡萄糖水平没有临床相关影响。评估了四种骨转换标志物；治疗结束时，两个乌利司他组的 1 (CTX) 中位水平均显着低于亮丙瑞林组（两次比较 P<0.001）。这一发现可能表明接受醋酸亮丙瑞林的患者的骨吸收率高于接受醋酸乌利司他的患者，尽管我们没有针对多项测试进行调整。
我们的研究有一些局限性。它并不是专门为评估手术结果而设计的，但三个研究组的手术率和类型相似。根据临床实践，子宫和肌瘤体积并未通过中心读数确认。此外，治疗时间被限制为13周。因此，需要更多关于醋酸乌利司他长期治疗的益处和风险的数据。
总之，在这项随机对照研究中，我们发现口服 5 或 10 mg 剂量的醋酸乌利司他在控制计划手术前患有症状性肌瘤的女性的子宫出血方面并不劣于每月注射醋酸亮丙瑞林，并且具有更好的副作用。效果概况。
Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube