作者简介
斯璐 教授
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，主任医师，博士生导师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点*制剂抑**相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
《肿瘤学杂志》青年编委、副主编
Clinical Cancer Research审稿专家
田惠春 医师
北京大学临床肿瘤学院肿瘤内科在读博士，北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科住院医师。
主要研究方向：黑色素瘤免疫、靶向综合治疗。
2022年恶性黑色素瘤治疗新进展
田惠春，斯璐
（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）
【摘要】 恶性黑色素瘤是一种恶性程度高、侵袭性高的肿瘤，近年来随着靶向、免疫等治疗的进展，其预后不断提高，但也伴随着PD-1耐药等问题的出现，2022年ASCO及ESMO大会上呈现了黑色素瘤最新进展，包括PD-1的多种联合治疗，以及在亚洲更常见的肢端及黏膜型黑色素瘤的均有了不同程度的突破。本文就2022年黑色素瘤的最新治疗进展进行总结，以期为黑色素瘤的晚期或辅助治疗提供参考。
【关键词】 黑色素瘤；免疫治疗；靶向治疗
恶性黑色素瘤是一种恶性程度较高的肿瘤，其发生率较低但致死率较高，中国黑色素瘤发病率比例近0.9/10万人[1]，每年新增黑色素瘤患者约2万人[2]。国内外专家不断探索多种治疗手段以期改变黑色素瘤的治疗模式和结局，近年来，靶向治疗和免疫治疗的发展及联合用药的探索改善了黑色素瘤患者的预后。
01 晚期黑色素瘤的治疗
1.1 双免疫检查点*制剂抑**联合治疗的探索
2022年ASCO会议上，CHECKMATE-067研究[3]公布了伊匹木单抗（ipilimumab，IPI）联合纳武利尤单抗（Nivolumab，NIVO）对比纳武利尤单抗或伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤的III期临床研究7.5年的生存随访数据，双免联合组的中位生存时间（median overall survival，mOS）为72.1个月，明显优于NIVO组的36.9个月及IPI组的19.9个月，而双免组的无进展生存时间（progression free survival，PFS）也达到11.5个月，单药组分别为6.9个月和2.9个月，因此相较于单药，NIVO+IPI的联合治疗可带来OS/PFS获益（HR=0.42～0.85）。
RELATIVITY-047[4]的研究数据也在ASCO会上公布，该研究对比了Lag3单抗联合NIVO和NIVO单药的治疗效果，结果提示：双药组的2年PFS率达38.5%，单药组为29.0%；双药组3年OS率为55.8%，单药组48.8%，其中皮肤型的客观反应率（objective response rate，ORR）达到47.2%，肢端和黏膜型的ORR也达到了30%，但如同其他双免治疗一样，双免组的3～4级不良反应发生率达到了43.4%，高于单药组35.1%。
国内也进行了PD-1联合Lag-3的探索，特瑞普利单抗联合LBL007（lag-3单抗）[5]分别纳入初治和二线以上治疗患者，总体ORR达到12.5%，其中初治的肢端型黑色素瘤患者ORR为27.3%，但纳入的6名初治黏膜型黑色素瘤患者的ORR为0，疾病控制率（disease control rate，DCR）为50%，低于Relativity-047研究结果，这可能与纳入样本量不足相关。该研究安全性良好，大部分为1～2级不良反应，暂未观察到剂量限制性毒性反应。
Amber研究是评估TIM-3单抗（Cobolimab）联合PD-1单抗（Dostarlimab）联合治疗晚期黑色素瘤的I期临床研究，TIM-3是逐渐激活T细胞上的检查点受体，以及免疫功能的负向调节剂，共同阻断TIM-3及PD-1可恢复T细胞功能，并可诱导抗肿瘤活性[6]。Amber研究已纳入277例未接受过免疫检查点*制剂抑**治疗的二线以上治疗受试者，1c和1e队列中包括28例患者，其中82%为皮肤型黑色素瘤患者，ORR为43%，而在PR2D剂量组（Cobolimab 300mg + Dostarlimab）中ORR达到了57%，目前该研究还处于剂量爬坡期，疗效有待研究进一步推进。
B/T淋巴细胞衰减因子（BTLA）是免疫调控中的检查点之一，正常情况下通过与其配体HVEM的结合抑制淋巴细胞过度活化，研究发现一些肿瘤细胞的表面高表达HVEM，因而导致了免疫逃逸[7]。BTLA单抗（Icatolimab）及特瑞普利单抗的I期研究首次公布了其在实体瘤中的研究结果，研究共纳入25例实体瘤患者，其中4例黑色素瘤患者，3例在剂量扩展组（3mg/kg），其中出现了1例部分缓解（partial response，PR），该患者曾接受NIVO和BRAF/MEK*制剂抑**治疗，并检测出HVEM+和CD8共表达。
1.2 灭活奥布分枝杆菌联合PD-1治疗初见疗效
IMM-101是含有热灭活奥布分枝杆菌的系统免疫调节剂[8]，IMM-010-015研究是评估IMM-010与PD-1联合治疗晚期黑色素瘤的II期临床研究，该研究纳入了11例一线治疗的患者和5例既往接受PD-1治疗失败的患者。研究结果提示一线治疗的患者ORR达到了73%，包括2例完全缓解（complete response，CR），而另一组全部进展。
1.3 靶向及免疫联合治疗
2019年发表的特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期一线黏膜黑色素瘤的临床研究获得了48.3%的ORR和86.7%的DCR[9]，因此也被写入CSCO指南推荐用于黏膜黑色素瘤一线治疗。今年的ASCO大会公布了阿昔替尼联合特瑞普利单抗对比阿昔替尼和特瑞普利单抗单药的数据，结果提示双药组显示出更长的mPFS时间（5.8个月vs 2.8个月vs 1.4个月）及更高的ORR（35.3% vs 17.6% vs 8.3%）和DCR（82.4% vs 52.9% vs 58.3%），阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期黏膜黑色素瘤获进一步数据支持。
ESMO会议上报告了针对C-KIT突变的患者应用甲磺酸伊马替尼联合特瑞普利单抗的研究数据，在17例患者中ORR为58.8%，对于C-KIT 11号外显子突变的患者ORR更是达到了90.0%，该研究有望为C-KIT突变患者的提供治疗方向，其后续的研究数据值得期待。
1.4 SECOMBIT研究进一步探索生物标志物
BRAF 突变的患者，尤其是BRAFV600E 突变的患者可获益于BRAF和MEK通路*制剂抑**靶向治疗[10]，另外CHECKMATE-047发现BRAF 突变的患者更能从双免疫治疗（PD-1+CTLA4单抗）中获益。SECOMBIT研究旨在探究免疫治疗和靶向治疗的序贯对于BRAFV600 突变患者的疗效差异，研究采用Encorafenib + Binimetinib为双靶向治疗药物，IPI+NIVO为双免疫治疗，探索了不同的序贯方式和“三明治”疗法，前期研究结果提示双免疫序贯双靶向治疗和“三明治”疗法的疗效更优[11]。今年ASCO进一步公布了关于生物标志物的研究结果，首先高TMB的患者在A组及B组中都与更好的疗效相关，而C组中却是TMB低表达的患者疗效略好。另外JAK 突变在各组中都与疗效呈正相关。以及IFN-γ低表达的患者在C组中生存更佳。
1.5 三药联合治疗肢端黑色素瘤取得良好疗效
肢端黑色素瘤在我国黑色素瘤患者中极为常见，但这些患者对PD-1反应不佳，长期以来一直缺乏有效的治疗手段，此次ASCO会议上公布了我国研究者主导的一项替莫唑胺联合阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肢端黑色素瘤的研究数据。研究纳入的48例患者ORR达到66.7%，12个月的OS率达到91.6%，PFS率为65.1%，mPFS时间为18.4个月，mOS未达到，该研究显示出三药联合方案的积极抗肿瘤活性，为肢端黑色素瘤的治疗提供了目前最优方案。
1.6 肿瘤浸润淋巴细胞疗法提供免疫治疗新思路
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TILs）疗法即是将肿瘤组织中的淋巴细胞通过体外培养的方法增殖并回输到患者体内以发挥抗肿瘤作用[12]，ESMO会上公布了一项TILs疗法对比IPI治疗晚期黑色素瘤的III期临床试验结果，入组的患者至多接受过一线治疗失败，最终TILs和IPI治疗组的mPFS时间分别为7.2个月和3.1个月，ORR分别为49%和21%，OS时间分别为25.8个月和18.9个月。几乎所有TILs组患者都发生了3级以上不良反应，但未出现治疗相关死亡病例。
1.7 OrienX010改善肝转移黑色素瘤预后
此前T-VEC已获批上市用于黑色素瘤的瘤内注射治疗[13]，溶瘤病毒具有选择性感染及*伤杀**肿瘤细胞的作用，并可裂解肿瘤细胞释放更多抗原激活局部免疫微环境，因此溶瘤病毒与其他抗肿瘤药物联用时具有协同效果[14]。OrienX010是一种重组减毒的I型单纯疱疹病毒，ASCO大会上公布了OrienX010联合特瑞普利单抗治疗黑色素瘤肝转移患者的Ib期临床试验最新结果，截止2022年1月，共纳入20例患者进行疗效评估，其中肝脏注射病灶的反应率（response rate，RR）为35%，非注射病灶RR为27.8%，肝外转移灶RR为26.7%，虽然总体ORR为15%，但该研究的mOS时间达到21.5个月，mPFS时间为3.4个月，相较其他治疗明显改善了黑色素瘤肝转移患者的预后，在亚组分析中观察到注射病灶存在显著TILs浸润的患者mPFS时间更长（9.2个月vs 4.1个月）。
02 辅助治疗
黑色素瘤的辅助治疗经历了白介素、大剂量干扰素[15]，而后随着CHECKMATE-238[16]、KEYNOTE-054[17]研究让PD-1成为了重要的辅助治疗手段，COMBI-AD[18]研究为BRAF 突变的III期患者提供了达拉非尼联合曲美替尼的靶向治疗模式。
2.1 辅助治疗的真实世界研究
德国公布了一项多中心的黑色素瘤辅助治疗真实世界研究数据，共纳入合计814例III期黑色素瘤患者，中位随访时间2年左右，其中533例（66%）接受免疫辅助治疗，114例（14%）接受双靶向辅助治疗，167例（21%）未接受辅助治疗。30%使用免疫辅助治疗的患者因复发而停药，远高于双靶辅助失败率（7%），相对而言，免疫辅助复发常见于治疗期间，而双靶辅助复发多见在治疗后或因治疗中断导致。对于BRAF 突变的患者，免疫辅助治疗中位PFS明显低于双靶，复发风险更高，时间更短（HR=2.31，95% CI：1.6～3.4，P=0.004），因此对BRAF 突变的III期黑色素瘤患者双靶治疗仍是最合理的选择。
2.2 COMBI-AD研究进一步亚组分析
今年ASCO大会上，COMBI-AD研究进一步结合AJCC第八版分期探索DMFS的影响因素，在III期的亚组分析中，除IIIA期外，无论IIIB、IIIC、IIID患者接受双靶向辅助治疗后都在无远处转移生存（distant metastasis free survival，DMFS）上明显获益，且HR逐渐减低，可见基线肿瘤负荷重的患者更能从双靶辅助治疗中获益。另外在生物标记物分析方面，研究发现较高的IFN-γ水平可改善DMFS结局。
2.3 PD-1辅助治疗数据更新
KEYNOTE-716研究为评价帕博利珠单抗用于II期黑色素瘤患者术后辅助治疗疗效[19]，本次ASCO大会上公布了中期分析结果，中位随访时间27.4个月后，相对于安慰剂，帕博利珠单抗降低整体患者远处转移风险36%（HR=0.64），会上还公布了2年无复发生存时间（relapse free survival，RFS）数据，PD-1辅助治疗组为81.2%，安慰剂组为72.8%（HR=0.64），另外两组间的不良反应发生率没有显著差异。
2.4 替莫唑胺联合顺铂仍是黏膜型黑色素瘤金标准
替莫唑胺联合顺铂对比大剂量干扰素的黏膜辅助研究此前结果证实化疗组相较于干扰素组可改善黏膜黑色素瘤患者RFS及OS[20]，今年该研究更新了随访至64.8个月的研究数据。结果显示随访至64.8个月时化疗组的中位PFS时间显著优于大剂量干扰素组，分别为15.5个月和9.9个月（P=0.001），化疗组的中位DMFS时间也显著延长，两组分别为19.5个月和12.7个月（P=0.025），另外化疗组的中位OS时间更长，但无显著相关性，分别为38.2个月和33.5个月（P=0.27），而两组3～4级不良反应发生率为22.3%和56.4%，由此可见与大剂量干扰素相比，替莫唑胺联合顺铂辅助治疗可切除黏膜黑色素瘤的复发和远处转移风险显著降低，且通常耐受性良好。
SALVO研究是一项IPI和NIVO作为切除黏膜黑色素瘤辅助治疗的多中心单臂试验，研究纳入35例患者，主要原发部位包括鼻窦、外阴阴道、肛门直肠，研究中位RFS时间为10.3个月，其中女性生殖道黏膜型RFS时间为21.7个月，优于鼻窦及直肠肛管黏膜型。受试者2年OS率为68%，中位OS未达到。
03 结论
黑色素瘤的治疗不断更新，各国研究者一方面在继续探索现有药物的最大潜能，另一方面也在积极探索新的治疗手段，靶向和免疫治疗仍是黑色素瘤治疗的重点，后续的目标主要集中在多种治疗手段的优化、联合、序贯，但对于我国发病率更高的肢端和黏膜型黑色素瘤，国内研究者也将继续开展临床试验，致力于延长这些患者的生存。
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编辑｜阿希雅
责编｜高健康
审核｜叶文洁