循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell, CTC）是指进入到血液循环中的肿瘤细胞。部分CTC可以逃离机体免疫识别或药物治疗，在体内寻找合适的微环境，形成“种子”在远端组织器官或原发组织种植生长，造成肿瘤的转移或复发。在临床上，尽早发现血液中的CTC，对于患者预后判断、疗效评价和个体化治疗都有着重要的指导作用。近年，CTC在全球临床应用中获得长足的进步和发展。
液体活检CTC捷报频传：
2018年 美国AJCC指南（第八版）
2018年1月1日在全球启用的AJCC第八版癌症分期系统中，除保留cM0(i+)分期外，更进一步明确了CTC检测的临床价值。最新指南将CTC列为继ER/PR、HER2、Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具，认为乳腺癌外周血中存在CTC提示预后不良。
《Journal of Clinical Oncology》——转移性去势抵抗性前列腺癌[1]
美国FDA与纪念斯隆—凯特琳癌症中心展开的一项联合研究（5项III期临床试验，共计6,081例患者），发现CTC可以作为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）患者用药早期疗效评估的指标。（详见CTC要火!!!---美国FDA完成多达6000例的Ⅲ期临床试验，确认CTC的疗效评估价值）
《JAMA Oncology》——乳腺癌[2]
多中心的研究人员对随机对照研究E5103联合展开二次分析（双盲III期临床试验，共计4,994例患者），发现CTC可以为乳腺癌患者晚期临床复发风险提供可靠的预后信息。（详见又一实锤！！！——5000例临床！JAMA发布液体活检新里程碑：CTC阳性作为预测乳腺癌晚期复发的风险指标）
现状和问题
全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。据国家癌症中心，2018年全国最新乳腺癌报告数据显示：我国女性乳腺癌发病和死亡分别位居我国女性恶性肿瘤发病和死亡的第1位和第5位。乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。放射治疗（简称放疗）是乳腺癌患者常用的治疗方式。放疗就是通过放射性物理疗法，通常采用发生性同位素或者直接加速器产生高能粒子流，但是由于放射剂量控制和范围的问题，常常造成同时也杀死了正常细胞，产生一系列的副作用，如放射性损伤，恶心呕吐等。因此，更早更准确地评估临床疗效有助于临床治疗方案的选择和更换，是战胜乳腺癌的重要*器武**！
最新研究进展
近期，肿瘤领域权威期刊《JAMA Oncology》发布了一项最新研究。研究结果显示，CTC的状态可用于精准的预测早期乳腺癌特别是保乳手术治疗患者的放疗疗效[3]。
研究从国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）纳入1697例以及3期多中心SUCCESS临床实验的乳腺癌患者1516例（pT1-pT2期和pN0-pN1期且CTC状态已知），共计3,213例。通过多变量参数加速失效时间模型来评估CTC状态与放疗（RT）与否和生存率之间的关系。本研究历时14年，NCDB收集数据的时间为2004年1月1日至2014年12月31日；SUCCESS试验收集数据的时间为2005年9月1日至2013年9月30日，数据分析完成时间为2016年11月1日至2017年12月17日。
研究中发现：
1. NCDB组
CTC状态与放疗与否和4年总生存（OS：Overall Survival）之间的关系为：
1) CTC阳性（≥1 CTC）：放疗组（94.9%）vs. 非放疗组（88%）；
2) CTC阴性（0 CTC）：放疗组（93.9%）vs. 非放疗组（93.4%）。
研究数据表明，在CTC阳性的患者中，放疗组的OS显著优于未放疗组（TR，2.04，95%；p＜0.001），而在CTC阴性的患者中，放疗与否与OS无显著相关性（TR，0.80，95%；p=0.33）（图1）。
图1 NCDB组CTC不同状态下，放疗和总生存（OS）的相关性
2. SUCCESS组
CTC状态与放疗与否和5年无病生存（DFS：Disease-Free Survival）之间的关系为：
1) CTC阳性（≥1 CTC）：放疗组（88.0%）vs. 非放疗组（75.2%）；
2) CTC阴性（0 CTC）：放疗组（92.3%）vs. 非放疗组（88.3%）。
研究数据表明，CTC阳性且接受放疗的患者不仅DFS（TR，3.03；p＜0.001），同时LRFS（TR，2.73；p＜0.001）和OS（TR，1.83；p=0.003）均显著优于未放疗组。而CTC阴性患者是否接受放疗与DFS，LRFS和OS均无显著相关性。同时发现，CTC阴性患者的DFS（TR，2.18；p＜0.001），LRFS（TR，2.12； p=0.008）和OS（TR，1.97；p=0.007）较CTC阳性患者显著延长。接受放疗患者的DFS（TR，2.89； p＜0.001），LRFS（TR，4.35； p＜0.001）和OS（TR，1.95； p＜0.001）也显著延长（图2）。
图2 SUCESS组CTC不同状态下，放疗和总生存（OS）
的相关性
3. 合并研究组（乳房保留组vs乳房切除术组）
对NCDB和SUCCESS的综合分析中，发现将患者分为接受乳房保留手术和接受了乳房切除术两组，能得到一些有趣的结论。
接受乳房保留手术的患者，CTC状态与放疗与否和总生存（OS：Overall Survival）之间的关系为：
1) CTC阳性（≥1 CTC）：放疗组（93.6%）vs. 非放疗组（73.3%）；
2) CTC阴性（0 CTC）：放疗组（95.5%）vs. 非放疗组（92.7%）。
研究数据表明，CTC阳性组接受放疗的患者将获得更长的OS（TR，4.37；p＜0.001）。而在CTC阴性组则未见此差异（TR，0.87；p=0.77）。
接受了乳房切除术的患者，无论CTC阳性还是CTC阴性，放疗与否与OS均无显著相关性。（图3）
图3 乳房保留组和乳房切除术组CTC不同状态下，放疗和总生存（OS）的相关性
总结
CTC在前列腺癌的疗效评估作用已被验证（CTC要火!!!---美国FDA完成多达6000例的Ⅲ期临床试验，确认CTC的疗效评估价值），临床研究人员一直在进一步探索其它应用领域。本研究共分析3,213例NCDB和SUCCESS大样本量乳腺癌患者数据发现，放疗对于CTC阳性患者的疗效优于CTC阴性患者，而对于CTC阴性的患者来说放疗与否疗效相差不大。这个现象也出现接受乳房保留手术的患者组中，而对于接受了乳房切除术的患者，无论CTC阳性还是CTC阴性，放疗与否疗效无明显差异。
本研究首次在III期临床上验证，CTC状态可以作为早期乳腺癌患者是否能够在化疗上获益的标志物。同时，这项研究也首次确认了，CTC状态可以用来预测早期乳腺癌的局部治疗反应。将CTC的检测应用于个性化的判断患者的复发风险，这将更好的为“精准医疗”服务，在保证高风险患者疗效的前提下，降低低风险患者的治疗副作用。
参考文献
[1] Heller G, McCormack R, Kheoh T, et al. Circulating Tumor Cell Number as a Response Measure of Prolonged Survival for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Comparison with Prostate-Specific Antigen across Five Randomized Phase III Clinical Trials [J]. Journal of Clinical Oncology, 2018.
[2] Sparano J, O’Neill A, Alpaugh, Association of Circulating Tumor Cells With Late Recurrence of Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial [J] JAMA Oncology, 2018.
[3] Goodman CR, Seagle BL, Friedl TWP, et al. Association of Circulating Tumor Cell Status With Benefit of Radiotherapy and Survival in Early-Stage Breast Cancer [J]. JAMA Oncology, 2018.
附注：
OS（Overall Survival）：总生存期
LRFS（Local Recurrence-Free Survival）：无局部/区域复发生存率
DFS（Disease-Free Survival）：无病生存期