PLCO 试验中卵巢癌筛查的扩展死亡率结果以及中位 15 年随访
背景
前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌 (PLCO) 癌症筛查试验最初报告，经过中位 12.4 年的随访后，卵巢癌筛查没有降低死亡率。UKCTOCS 筛查试验在初步分析中未能显示出统计学上显着的死亡率降低，但报告称，与 0-7 年相比，试验第 7-14 年的死亡率获益明显增加。在这里，我们报告了 PLCO 的最新分析以及延长的死亡率随访。
方法
1993 年至 2001 年期间，美国十个中心的参与者被随机分配到干预组或常规护理组。干预组女性每年接受经阴道超声 (TVU)（4 年）和 CA-125（6 年）筛查卵巢癌，CA-125 的固定截止值为 35 U/ml。最初的随访时间长达13年（中位随访时间12.4年）；在这项分析中，死亡率的随访时间延长了长达 6 年。
结果
39105 名（干预）和 39111 名（常规护理）女性被随机分组，其中分别有 34253 名和 34304 名在基线时至少有一个卵巢。每组的中位随访时间为 14.7 年，每组的最长随访时间为 19.2 年。总共观察到 187 例（干预）和 176 例（常规护理）死于卵巢癌，风险比为 1.06（95% CI：0.87-1.30）。研究年份 0-7 (RR=1.04)、7-14 (RR=1.06) 和 14+ (RR=1.09) 的风险比相似。全因死亡的风险比为 1.01 (95% CI: 0.97–1.05)。各试验组之间的卵巢癌特异性生存率没有显着差异 (p=0.16)。
结论
PLCO 的长期随访表明，使用 CA-125 和 TVU 筛查卵巢癌并没有降低死亡率。
讨论
在 PLCO 卵巢癌筛查试验的本次更新中，死亡率中位随访时间延长了 2.3 年（至 14.7 年），最长随访时间延长了 6 年，卵巢癌死亡人数增加了 67%。 CA-125 和 TVU 筛查无死亡率益处这一基本发现没有变化 ，比率略有下降，从 1.18 降至 1.06，接近零。相对严格的 95% 置信区间（下限为 0.86）表明，CA-125 和 TVU 筛查的真正死亡率益处不太可能很大（> 15%）。对先前报告病例的生存率进行扩展分析显示，各组之间（从诊断时间或随机分组时间开始测量）以及干预组内没有显着差异，筛查检测到的病例和非筛查检测到的病例之间的生存率差异不大。请注意，由于筛查没有死亡率方面的好处，因此筛查检测到的病例的这种微小的生存优势可能是由于众所周知的提前时间、长度偏差抽样和过度诊断的偏差造成的。筛查依从性较高，常规护理臂污染相对较低。
即使卵巢癌筛查已被明确证明可以降低死亡率，但由于卵巢癌是一种相对罕见的疾病，在美国的死亡人数仅为乳腺癌的三分之一左右，但 成本效益和利弊比的问题仍然迫在眉睫 。正如 PLCO 之前报道的， 卵巢癌筛查的危害包括进行大量卵巢切除术 。在试验期间出现假阳性结果的 3285 名干预组女性 (9.6%) 中，32.9% 接受了手术（通常是卵巢切除术）作为诊断检查的一部分。提高筛查利害比以及成本效益的一种可能方法是使用风险分层来识别高风险人群。 然而，除了 罕见的高风险群体（例如已知的BRCA1 或 BRCA2 携带者）之外 ，现成的人口统计、行为和临床数据为一般人群提供有效风险分层的可能性相对较小。根据病史因素（口服避孕药的使用、经产、输卵管结扎、子宫内膜异位症和卵巢癌家族史）结合遗传风险评分对卵巢癌终生风险的人群分布进行分析，结果显示风险分层水平有限。只有 1.85% 的人口终生风险至少为 4.0%，即比总体人口平均水平高出约 3 倍；这 1.85% 约占所有卵巢癌病例的 6%。在这样的人群中，死于卵巢癌的风险与普通人群死于乳腺癌的风险相似。仅限于这样一个群体的筛查，即使效果有限，对卵巢癌总体死亡率的影响也很小。此外，即使是这种水平的风险分层也只能通过结合遗传风险评分来实现，而这对于大多数女性来说通常是无法获得的。
如上所述，在 UKCTOCS 中，尽管主要终点未达到统计显着性，但有一些证据表明后期试验年份（第 7-14 年）死亡率有所下降。然而，为了解释死亡率随研究时间的变化趋势，重要的是要考虑预定筛查轮次的时间安排，PLCO 和 UKCTOCS 之间的时间安排有所不同。在 PLCO 中，女性通常安排每年 6 轮筛查，而 UKCTOCS 中的女性每年接受 7-11 轮筛查。因此，即使两项试验中筛查具有相同的潜在益处，随着时间的推移，死亡率轨迹也可能有所不同。尽管如此，事实上， 在 UKCTOCS 的整个随访期间（14 年）及之后，PLCO 没有观察到任何益处，加上在 PLCO 的不同时间段内发现相似的死亡风险比，强烈表明原因PLCO 的死亡率没有降低并不是因为随访时间不够长。
之前的一项分析回顾性地将 ROCA 算法应用于 PLCO 筛查结果，以复制 UKCTOCS 的 MMS 分支，结果表明，即使在最佳情况下，在 PLCO 中使用 ROCA 也不会导致具有统计意义的卵巢死亡率获益。癌症筛查有一些证据表明，使用 CA-125 纵向算法可以比使用 PLCO 中采用的固定截止值更早地检测到卵巢癌。然而，尽管 UKCTOCS 研究结果经常强调 MMS 组（采用纵向算法 ROCA），但尚不清楚 MMS 组中卵巢癌死亡率的任何建议降低幅度是否大于 USS（超声）组。同样，在初步分析中，与对照组相比，两组的卵巢癌死亡率均没有出现统计学上的显着降低。然而，就死亡率降低幅度的点估计而言，两个活跃组在所有初级和次级死亡率分析中都非常接近；对于包括原发性腹膜癌的分析，全部误差在 4 个百分点以内，并且全部误差在 2 个百分点以内。两个主动臂观察到的类似效果的发现直观上是有道理的，因为在 MMS 臂中，全面临床评估的分类途径通常需要在某个时刻进行阳性超声检查，但重复 ROCA 发现风险升高的女性除外，这是所有女性中的少数人建议接受进一步检测（按照 MMS 组的设计，所有接受筛查的女性中 15% 被归类为中度风险，2% 被归类为高风险）。在 PLCO 中，在 6 轮筛查中的 4 轮中，所有女性均在筛查中接受了超声检查 (TVU)，无论 CA-125 水平如何，超声检查结果呈阳性均被视为需要进一步检查的阳性筛查结果。这在所有接受进一步检测的女性中只占少数（按照 MMS 组的设计，所有接受筛查的女性中 15% 被归类为中度风险，2% 被归类为高风险）。在 PLCO 中，在 6 轮筛查中的 4 轮中，所有女性均在筛查中接受了超声检查 (TVU)，无论 CA-125 水平如何，超声检查结果呈阳性均被视为需要进一步检查的阳性筛查结果。这在所有接受进一步检测的女性中只占少数（按照 MMS 组的设计，所有接受筛查的女性中 15% 被归类为中度风险，2% 被归类为高风险）。 在 PLCO 中，在 6 轮筛查中的 4 轮中，所有女性均在筛查中接受了超声检查 (TVU)，无论 CA-125 水平如何，超声检查结果呈阳性均被视为需要进一步检查的阳性筛查结果。
Extended Mortality Results for Ovarian Cancer Screening in the PLCO Trial with Median 15 Years Follow-up - PMCTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube