下肢深静脉血栓形成
下肢深静脉血栓形成的致病因素主要与三方面有关:血管内皮细胞的损伤、血流缓慢瘀滞和血液凝固性增高。围绕这三方面的任一因素的改变都极有可能造成下肢深静脉血栓形成。包括先天性以及获得性因素,如抗凝血酶缺乏、恶性肿瘤、长期卧床、以及妊娠、口服避孕药等都是导致深静脉血栓的潜在危险因素。
深静脉血栓形成的基础治疗为抗凝治疗,围绕抗凝治疗,不同的患者以及基础疾病状态等都会有所不同,如妊娠期下肢深静脉血栓形成的形成。
因为有母体和胎儿的存在,妊娠期女性深静脉血栓形成后的治疗更具有挑战性,对于抗凝治疗来说尤其需要谨慎,因为各种抗凝药物存在的潜在药物毒性以及致畸作用,药物剂量的多少和围产期抗凝的处理等复杂的一些问题都需要综合考虑母体和胎儿的的安全。
由于妊娠期的特殊性,与非妊娠女性DVT患者相比较,首先在抗凝药物的选择上应有所不同,最主要的区别就在于妊娠的高凝状态和胎儿的安全性,所以我们对于一些药物的使用需要兼顾母体DVT治疗的有效性和胎儿的安全性。
由于不能通过胎盘并且不引起胎儿的抗凝,对于妊娠期女性深静脉血栓形成的患者来说,首先考虑选择的药物是肝素类,其中包括普通肝素和低分子肝素,其中低分子肝素较普通肝素更为有效而且更容易给予,所以推荐对所有的孕妇使用低分子肝素是除了妊娠最后几周外的优先选择,而对于有严重的肾功能不全(如肌酐清除率<30mL/min)以及考虑到在孕妇围生产期不可预知的产程发动和椎管内麻醉情况,需要快速逆转抗凝作用,这种情况下使用普通肝素更优,因为低分子肝素几乎只通过肾脏代谢清除,而普通肝素可以通过肾脏和肝脏进行药物代谢清除。
在整个妊娠期间,应该避免使用新型口服抗凝药物(NOAC)和华法林。由于缺乏临床的有效性和胎儿的安全性数据,妊娠期不使用凝血酶*制剂抑**达比加群和Xa因子*制剂抑**利伐沙班、阿哌沙班等。因为华法林可以通过胎盘并且有致畸的作用,还会引起整个妊娠期间胎儿的抗凝作用,在妊娠早期使用可以导胎儿畸形,尤其是在妊娠6-12周,药物致畸作用明显加强。在妊娠晚期使用可能会引起胎儿的抗凝而产生胎儿出血(包括颅内出血),所以在妊娠期应该避免使用华法林。
在妊娠期一般不使用非肝素类药物,在有肝素使用禁忌症的情况下,如肝素诱导的血小板减少症(HIT)或者不能使用注射剂型,可以考虑肝素替代药物。
在肝素替代药物中,有达纳帕罗、磺达肝葵、阿加曲班可以进行合理的选择。达纳帕罗是一种低分子量类肝素药物,这种药物不能通过胎盘。由于到目前为止缺少妊娠期使用该药物的一些高质量的证据,这种药物仅仅在妊娠期或妊娠前不久发生HIT的女性患者。
磺达肝葵在妊娠期使用极为有限,而目前对于其是否通过胎盘的一些资料相关报导也不一致。所以ACCP指南给出的建议妊娠期间磺达肝葵仅限于在对肝素有使用禁忌而且不能使用达纳帕罗的女性中使用。
阿加曲班是一种胃肠外直接凝血酶*制剂抑**,其为一种小分子物质,有可能通过胎盘,但目前没有相关实验证据。仅仅只在不能使用肝素和达纳帕罗及磺达肝葵的情况下予以使用。
对于妊娠DVT的临产和分娩以及分娩后的抗凝管理,需要了解何时停用抗凝药物、何时启动抗凝。
应该避免的是在临床的过程中进行抗凝,除非患者停用抗凝有很高风险如肺栓塞等。如果对于妊娠能预测分娩的时间窗口如引产、计划的剖宫产,应该在分娩前至少24小时停用皮下注射低分子肝素,以消除抗凝效应。因为患者在分娩时需要椎管内麻醉进行镇痛,而抗凝会在这期间造成脊髓血肿的风险。
对于有VTE复发风险较高的孕妇来说,如近1个月内发生急性肺栓塞和近端深静脉血栓患者,停用抗凝治疗24小时或更长时间可能并不合适,这时可以将给药的方式进行更改,从皮下注射的低分子肝素或者普通肝素转变为静脉注射普通肝素,静脉注射的普通肝素在分娩前4-6小时停用。当患者的凝血时间恢复正常后可以进行椎管内麻醉。更为激进的是临床上分娩时不能停用抗凝药物,这时可以考虑性超声下下腔静脉滤器置入。
对于预期有早产的孕妇,如多胎妊娠、胎膜早破、子痫前期等情况,常常在妊娠36周时停用皮下注射低分子肝素或者普通肝素,改为静脉注射普通肝素进行替代。
分娩后如果没有发生显著的出血情况,分娩前的抗凝使用方案应该重新使用,在剖宫产后12小时或者顺产后6小时启用。如果分娩后患者需要进行长期的抗凝治疗,选用华法林时,患者应该接受华法林加上肝素治疗连续5天,当国际标准化比值达到2-3后连续2天,停用肝素。目前认为华法林在哺乳期是安全的,因为其不会通过乳汁进入胎儿体内。
抗凝治疗的最佳持续时间仍不清楚,根据相关的临床实验。对于VTE具有短暂性危险因素的女性如妊娠、剖宫产等抗凝治疗的总时长应该为3-6个月。抗凝治疗一般持续致产后至少6周。
因华法林具有致畸作用,在受孕前使用华法林的女性应该在受孕后进行药物的替换,将华法或者新型口服抗凝药物林换成另外一种抗凝药物,普通肝素或者低分子肝素。对于不明确的妊娠具体时间的女性来说,换成肝素的最佳时间仍然不清楚,但是确保要在妊娠第6周之前完成这种药物的转换,即预计月经来潮的第1日未出现月经后≤14天。
对于受孕前使用华法林的女性来将,频繁的妊娠试验检测是确认妊娠的合理选择。包括1、有规律侧每月1次月经周期;2、预计在下次月经来临第1天未出现月经后的7天内进行血尿妊娠试验3、如果妊娠试验未阳性,则改改立即将华法林换成低分子肝素。如果妊娠试验未阴性而且预计月经来临的第1天未出现月经后的10天内仍未开始月经,再次进行血尿妊娠试验。
患者需要了解如果在妊娠前6周之后继续使用华法林会增加胎儿畸形的风险。
大部分的患者低分子肝素在妊娠第36周或者37周左右开始转换为普通肝素,这种转化会降低末次给予低分子肝素后24小时内开始临产或者分娩的风险,增加可以实施椎管内麻醉的机会。但是对于具有机械性心脏瓣膜的女性除外。
普通肝素在计划分娩、剖宫产以及临产前24小时停止使用。在分娩后除非有明显的出血,在阴道分娩4-6小时后以及剖宫产后6-12小时后可以立即启用口服抗凝,如华法林。
妊娠期深静脉血栓形成的抗凝治疗需要同时关注母体血栓治疗的有效性和胎儿的安全性。了解围产期深静脉血栓抗凝药物潜在的风险,制定更安全有效的抗凝治疗,是妊娠期深静脉血栓抗凝的关键所在。