重症医学科的血浆置换：叙述性综述
天水市第四人民医院 李保文 翻译
中国石油中心医院 边毓尧 校对
重症行者翻译组
摘要： 在本叙述性综述中，我们讨论了危重患者治疗性血浆置换（TPE）的相关问题。目前许多情况尚不确定，比如最佳适应症、设备类型、频率、持续时间、补充液类型和停用TPE的标准。TPE是一种可能挽救生命的手术，但也是具有侵入性的手术，具有不良事件和并发症的风险，需要经验丰富的团队进行密切监测。在重症医学科（ICU），TPE的适应证可分为（1）绝对的、成熟的和有循证依据的，其中 TPE 被认为是一线治疗，（2） 相对的，其中 TPE 是公认的二线治疗（单独或联合）和（3）挽救治疗，其中 TPE 的使用证据基础有限或理论基础有限。新的适应症不断涌现，知识差距持续存在，尤其是在危重病期间使用 TPE 方面，这些支持建立专门用于重症医学的 TPE 登记处。
要点： 由训练有素的人员执行的治疗性血浆置换（TPE）程序对于患有美国血液分离学会指南中列出的疾病的患者是一种安全有效的治疗方法。
为重症监护室管理的TPE创建一个特定的登记处，将允许建立一个强大的数据库来评估TPE在危重患者中的有效性和安全性。
引言：
治疗性血液分离术包括从患者血液中去除血浆（血浆置换术）或血细胞（细胞置换术，即红细胞、白细胞或血小板）。如果血浆不是为了捐献而是为了治疗目的而被移除，并被供体血浆、胶体或晶体或它们的混合物所取代，则它定义为治疗性血浆置换 (TPE)（图 1）。TPE 用于去除致病物质（例如，自身抗体或有毒物质）和/或管理健康供体血浆中存在的缺陷物质（例如，具有血小板反应蛋白 1 型基序的解联素和金属蛋白酶，成员 13，ADAMTS13），尽管可能涉及其他潜在的免疫调节作用。随着时间的推移，TPE 的适应症得到了改进。许多需要 TPE 的患者病情危重，需要入住重症医学科 (ICU)。TPE 是一种侵入性手术，具有经常出现的适应症，要求尽快执行。因此，经验丰富的员工、配备特定设备的快速反应、密切监测和多学科管理至关重要。
本文的目的是对危重患者TPE的主要适应症及其主要特征进行叙述性综述。由重症医学科、免疫学家、肾脏病学家、病理学家和血液学家组成的多学科小组回顾和总结了ICU中 TPE的基本原理和适应症的证据，分享了他们的经验，并确定了重症监护医生需要了解的相关问题，以及未来研究需要填补的知识空白。
危重患者紧急 TPE 的适应证
美国血液透析学会（ASFA）于2019年更新了治疗性血液分离术指南，日本学会于2021年更新了指南。他们确定了四类使用：一线治疗（I类），二线治疗（II类），未确定的作用（III类）和无效或有害（IV类）。在ICU中，TPE的适应证可分为（1）绝对的、成熟的、循证的，其中TPE被认为是一线治疗;（2）相对的，其中TPE是公认的单独或与其他干预措施联合使用的二线治疗;（3）挽救治疗，其中使用TPE的益处证据有限，但理论依据合理（表1）。
TPE的机理
TPE有两种作用机制（图1）：
1.从血浆中去除致病物质（例如，重症肌无力中的IgG、Waldenström巨球蛋白血症中的IgM，或ABO不相容的器官移植前的IgG和IgM异凝集素）。为了通过TPE有效地清除致病物质，理想情况下应对该物质进行鉴定和分析，并且该物质应该具有高分子量，低分布容积（主要在血浆中），长半衰期和低周转率。值得注意的是，物质去除的程度并不一定与重症肌无力等临床症状的缓解相关。
2.输送大量缺乏的血浆成分（例如，血栓性血小板减少性紫癜（TTP）中的ADAMTS13）。用于血浆置换的液体应为健康供体血浆或来源于健康供体的血浆。
动力学模型
已经开发了用于预测物质去除的动力学模型。在计划TPE疗程的强度和频率时，必须考虑待去除物质的半衰期和分布容积。通过计算患者的总血容量和总血浆量来确定待置换的血浆量。对于既不快速合成也不重新分布且仅限于血管内间隙的物质，第一次血浆置换将去除65-70%的目标物质。随着额外的血浆体积交换，由于去除的指数性质，去除的绝对量逐渐变小（图2，）第二次将额外去除23%的目标物质，第三次仅额外去除9%的目标物质。净减少量将受到从血管外到血管内间隔室的重新分布、生产率和分布量的影响。例如，一次标准TPE疗程替代1.2倍的TPV（血浆容积）可去除10g的IgG和0.3g的IgM，这是由于存在于血管内空间中的IgG的量及其从血管外重新分布的能力（这在IgM中不会以可观的量出现）。它还取决于基线时的IgG水平（图2），在IgG耗尽的患者中，TPE可以替代缺失的IgG。
2019年ASFA建议交换单独计算的TPV的1.0-1.5倍。然而，一些临床研究表明，TPE经常未能达到这一目标。德国的一项研究报告称，TPV的交换量仅为估计TPV的0.4-1.0倍。印度最近的一项研究显示，TPE期间各种适应证的总交换量仅为2.1L，总缓解率为84%。最佳交换量尚不清楚，可能取决于疾病。小容量血浆置换将从血浆中去除的物质更少，但可能更实惠且仍然有效。例如，在孟加拉国，大多数吉兰-巴雷综合征（GBS）患者负担不起静脉注射免疫球蛋白或标准TPE疗程的标准治疗，一项纳入20例成年GBS患者的小型临床研究表明，小容量血浆置换作为潜在的替代低成本治疗的可行性和安全性。尚未描述高剂量TPE的有害作用，但应该记住，TPE还可以去除旨在治疗潜在疾病的药物，例如利妥昔单抗或卡普拉珠单抗或基本药物（例如抗生素或抗凝剂）。此外，如果目的是去除较大的物质，则TPE的疗效会随着总交换体积的增加而降低，因为去除的大量病理物质可能需要数小时至数天才能从血管外扩散到血管内。在这种情况下，重复TPE疗程可能更有效，而不是继续使用1-1.5血浆体积以上的高容量TPE。了解待去除物质的特性和动力学对于指导TPE治疗至关重要。实现物质去除最有效、最合理的方法是考虑要去除的毒素的性质以及交换体积、治疗频率和时间的最佳结合。
TPE的治疗目标
TPE 的治疗目标取决于疾病的病理生理学。例如，在Waldenström巨球蛋白血症中，目标是降低IgM水平以降低血浆粘度并消除灌注不足的症状。在TTP中，目标是通过去除抗ADAMTS13抑制抗体、去除超大的血管性血友病因子多聚体和替代ADAMTS13酶，将血小板计数提高到150000/μL以上并逆转溶血。在重症肌无力中，目的是通过去除乙酰胆碱受体抗体来实现快速临床稳定，特别是在肌无力危象的情况下。在GBS中，目标是提高肌肉力量，减少对机械通气的需求并加速恢复。表1显示了 ICU 中不同 TPE 适应症需要监测的主要参数和终点（表1）。
TPE 用于各种医疗条件。诊断性病情检查有助于识别基础疾病并确定其特征（表2）。在TPE期间，密切监测对于预防不良事件并确保有效性和安全性至关重要。停用TPE的标准应先检查确定。许多常规生物标志物（例如C反应蛋白（CRP）、肌酐、胆红素等）在TPE疗程后会降低，可能持续数小时，因此必须谨慎解释。TPE去除的物质量的变化可能不一定代表疾病过程的改善，应寻求临床反应的其他证据，例如症状消退。同样，TPE后CRP水平的降低并不一定意味着炎症和/或感染得到控制。
MRI磁共振成像、脑脊液脑脊液、肌电图、ANCA抗中性粒细胞胞浆抗体、MPO髓过氧化物酶、GBM肾小球基底膜、CT计算机断层扫描、DIC弥漫性血管内凝血、HIT肝素致血小板减少、TMA血栓性微血管病、ELISA酶联免疫吸附试验 , MuSK-Ab 肌肉特异性激酶抗体, EEG 脑电图, TSH 促甲状腺激素, T4 甲状腺素, T3 三碘甲腺原氨酸, ECG 心电图, BAL 支气管肺泡灌洗, INR 国际标准化比值, PR3 蛋白酶 3, ALF 急性肝功能衰竭, HLH 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 , TTP 血栓性血小板减少性紫癜, TEG 血栓弹力图, aHUS 非典型溶血性尿毒症综合征
技术方面
机器和设备
在TPE过程中，血浆可以通过离心和/或过滤膜从血液的微粒成分中分离出来。离心基于各种血液成分密度的差异。成熟的红细胞（RBC）具有最大的相对密度，其次是年轻的红细胞（新生细胞），粒细胞，单核细胞，血小板，最后是血浆。过滤利用粒径的差异将血浆与细胞分离。
目前获得许可的TPE设备可以在连续或间歇流动下运行。离心式和基于膜的设备均可用。在输血医学或血液科的血液分离装置中，TPE通常使用离心系统（cTPE）进行，该系统通常使用柠檬酸盐进行抗凝。在大多数肾病科室和ICU中，首选设备是基于膜的设备（mTPE），包括多功能肾脏替代治疗（RRT）机器。在cTPE 和mTPE 中，去除血浆后残留的富含细胞的血液与替代液体（例如白蛋白、血浆或晶体液）混合并返回患者体内以防止低血容量。为了降低成本和供体暴露，高达30%的替代液体可能是合适的晶体液。在资源匮乏的医疗保健系统中，由于白蛋白的费用以及血浆产品的可用性和安全性，超过替换体积30%的血浆、晶体或非血浆胶体可用于更换。
血浆去除效率（PRE）是用于比较TPE设备的指标。它描述了通过设备并按程序去除的血浆的比例（%）。PRE估计值可能因使用的数学计算公式不同而异。使用cTPE设备，PRE比mTPE设备更快，更高。IgG的去除率与cTPE和mTPE相当，但纤维蛋白原的去除率不相上下。
血管通路
TPE血管通路的选择主要取决于所使用的方法：cTPE通常需要的血流速率（50-120mL/min）低于mTPE（150-200mL/min）。较低的血液流速允许使用较细的导管，例如外周装置（例如18号针头）或标准三腔中心静脉导管（例如7Fr）。对于外周静脉，使用cTPE时单针通路是可行的，但可能会增加治疗时间。不适合外周插入的中心导管，因为其狭窄的导管压力表随着TPE期间施加的负压而塌陷。mTPE装置通常需要更高的血液流速，因此需要更粗的导管，例如临时血液透析导管或大直径双腔导管（例如13.5F）。TPE 导管的最佳特性包括刚性壁、大直径和短长度，以降低阻力并减少仪器警报。用于cTPE的机器可将红细胞浓缩至80%或更高的血细胞比容，与mTPE设备相比，每容积可处理更多的血浆。mTPE设备需要更高的血流速度（Qb），因为它们通常仅提取约30-35%的处理血浆，以防止高血细胞比容造成的红细胞损伤。因此，对于mTPE设备，必须处理三到四倍的血浆体积，以去除与cTPE设备相似的血浆体积。
抗凝
TPE的抗凝旨在防止管路故障与昂贵的血液成分损失和防止出血之间取得微妙的平衡。全身性肝素和局部枸橼酸盐是最常见的抗凝剂，而当枸橼酸盐不可用且肝素存在禁忌时，也可以使用依索前列醇。过去，枸橼酸盐通常用于cTPE，肝素通常用于mTPE，但现在枸橼酸盐也用于mTPE。根据世界血液分离登记处（其中2/3的血液分离术是治疗性的），73%的手术提供了枸橼酸盐抗凝。
肝素和枸橼酸盐抗凝治疗都存在优点和缺点。枸橼酸盐组 TPE 期间出血的风险低于肝素组。然而，当枸橼酸盐与mTPE装置配合使用时，副作用更常见，主要是因为血液流速越高，需要更多的枸橼酸盐，此外，去除较少的血浆会导致更多的枸橼酸盐进入患者的体循环。症状性低钙血症也更常见于枸橼酸盐，可通过预防性补钙预防。市售的mTPE设备具有集成的枸橼酸盐给药，可根据出浆率调整血液流速和钙补充剂，从而降低风险。使用肝素进行抗凝治疗时，估计所需剂量应考虑药物及其辅助因子抗凝血酶的体外丢失。此外，抗凝血酶丢失可能会妨碍肝素的抗凝治疗，以及添加外源性抗凝血酶的显色抗Xa测定的结果。
补液
白蛋白或血浆可单独或联合用作替代液，并添加或不添加晶体液，如生理盐水。白蛋白最常使用，因为与血浆相比，白蛋白的过敏或免疫反应（例如输血相关性急性肺损伤）发生率较低，且与输血传播疾病的风险无关。表3S总结了每种替代方案的优缺点（表3S）。当使用白蛋白作为替代溶液时，TPE疗程后可能出现代谢性酸中毒，因为白蛋白具有酸性特征。白蛋白替代也可能影响纤维蛋白原和其他凝血因子的浓度，导致血栓弹力造影参数严重紊乱。
当旨在替代血浆成分（例如，TTP中的ADAMTS13）时，需要使用血浆置换。尽管缺乏确凿的证据，但许多中心也使用血浆来防止凝血因子的消耗（例如，如果存在出血体质或计划进行侵入性手术）。目前尚无关于TPE期间止血监测/管理的既定指南，但需要考虑促凝和抗凝因子的体外丢失。
美国血浆透析学会小组委员会最近的一项调查发现，替代液的类型存在很大差异，但潜在的出血风险最常决定选择。由于血浆容量大、供体暴露次数多且治疗时间常延长，血浆组发生过敏反应的风险高于白蛋白组，一些中心在使用血浆时给予抗组胺药和或糖皮质激素。当以血浆作为置换溶液时，由于用作抗凝剂的枸橼酸盐和储存血浆中存在的枸橼酸盐的代谢，可能发生代谢性碱中毒。每代谢一个枸橼酸盐分子，就会消耗氢离子并产生3个碳酸氢钠分子，从而增加血清pH值。
可通过添加晶体液以控制成本，并用于高黏滞综合征患者。然而，如果晶体液替代血浆的比例超过30%，则用晶体液替代血浆有低血压的风险。在这种情况下，当水沿着其浓度梯度从血管内间隙进入血管外间隙时，可能会发生显着的液体转移。当晶体液用作置换的一部分时，应在交换开始时而不是结束时给药，以避免显著的液体转移和低血压。羟乙基淀粉 （HES） 不再推荐用于危重患者，因为它对肾功能和凝血都有有害影响。然而，它仍然偶尔用作替代液体（例如，3%HES和5%人白蛋白），特别是在低资源医疗系统中。它也适用于拒绝血液制品的患者。
临床反应
TPE 的预期益处和潜在有害影响取决于手术时间与疾病发作、液体交换量、置换液的类型以及血浆去除的频率和间隔有关。“临床反应”的个体标准具有高度的疾病特异性，从单个或多个血液学参数、抗体浓度或生化的变化到临床体征和症状的改善。TPE 的影响可快可慢，可能持续数周至数月，具体取决于潜在疾病。然而，长期影响，包括心理健康和急性疾病以外的慢性器官功能障碍的风险很少被报道。
并发症
TPE 是一种相对安全的手术，通常耐受性良好。并发症包括导管相关事件和手术相关事件。不良事件的发生率随着时间的推移而下降，现在范围为5%至36%，具体取决于所使用的血管通路、补充液体类型和抗凝（表4S）。据报道，导管相关感染、气胸和局部出血见于0.4%-1.6%的患者。在危重患者中，出血性疾病很少见（<10%），但导管功能障碍是最常见的并发症（32%）。mTPE和cTPE的并发症发生率相似。据报道，在危重患者中，1-2%的TPE治疗存在可能危及生命的并发症，主要表现为全身性过敏样反应和严重低血压。应与血液分离术专科医生密切合作，明智地选择血管通路，从而尽量减少这些症状。
枸橼酸盐抗凝和血浆替代治疗是低钙血症和感觉异常的危险因素。血浆替代治疗与类过敏反应的风险较高有关。另一方面，用白蛋白替代不能纠正凝血因子和免疫球蛋白的消耗和平衡，分别导致潜在的出血和感染风险。
通过TPE去除药物
关于TPE去除药物的数据很少，仅基于病例报告或病例系列研究。对于大多数药物，要么没有可用的信息，要么不重要。对于分布容积小、蛋白结合率高的药物和嵌合抗体，能够非常有效地去除。与具有临床意义的药物去除相关的因素包括药物特征（分布容积、蛋白质结合亲和力、内源性清除率、分布半衰期、剂量相关药效学）、TPE特征（血浆去除量、疗程间隔、首次和最后一次给药间隔）和给药时机。在TPE期间观察到的药代动力学和多区室动力学模式的显著个体间和个体内差异可能使预测变得非常困难。
最近对TPE期间抗生素去除进行了综述。抗生素应在TPE之前还是之后使用还取决于其药效学特征。氨基糖苷类药物最好在手术前给药，以受益于具有杀菌作用的高峰和通过体外清除降低与低谷水平相关的毒性。另一方面，β-内酰胺类血浆水平应保持在最低抑制浓度以上，这通常需要在术后补充剂量。利妥昔单抗等单克隆抗体的分布容积小，分布半衰期长，因此可通过TPE显著去除。在TPE期间，随着血浆水平的降低，药物的总清除率随时间推移而降低。虽然单克隆抗体水平与临床效果相关，但可能与药效学标志物（即利妥昔单抗的CD20+B细胞计数）无关。据报道，TPE期间依诺肝素、他克莫司和霉酚酸可显著被清除。大多数研究涉及在TPE后给药，并安排下一次TPE疗程24-36小时后。一般而言，对于接受连续 TPE 治疗的危重患者，应尽可能进行治疗药物监测，尤其是当药物的治疗指数较窄时。采样时间应考虑术后血浆浓度反弹的再分布。
未回答的问题和研究议程
TPE 的潜在新机制和新出现的 ICU 适应症
对于表1中列出的重症监护中最紧急的 TPE 适应症，TPE 的功效被认为源于去除致病物质和/或提供缺乏的保护分子。这种经典的血液净化概念可能适用于在各种危重条件下遇到的全身性炎症综合征，但时机和抗/促炎平衡可能是确定利弊的关键。因此，消耗性凝血功能障碍（从血小板减少症到弥散性血管内凝血）的炎症过程可能对 TPE有反应。此外，TPE可去除受损细胞释放的损伤相关分子模式（DAMP），并可能引发和延续多器官功能障碍。在脓毒症合并多器官功能障碍患者中，TPE可导致休克逆转，改善血管通透性和凝血异常，同时有改善生存率的趋势。
鉴于TPE调节全身炎症和凝血功能障碍的能力，对重症COVID-19患者的潜在益处引起了人们的兴趣。此外，TPE可以纠正COVID-19患者中血管性血友病因子多聚体增加和ADAMTS13活性降低。一项小型随机对照试验显示恢复更快，但对死亡率无影响。许多研究，包括随机对照试验，以使用略有不同的方案来测试各种假设的研究正在进行中。除脓毒症外，以全身炎症反应为特征的临床情况包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征、嵌合抗原受体T细胞相关细胞因子释放综合征、重度胰腺炎和重度烧伤。到目前为止，目前的证据仍然局限于病例系列和非对照观察性研究。最后，TPE最近被用于疫苗诱导的血栓形成和血小板减少的难治性病例，尽管证据仍然有限，但可以将其添加到挽救治疗选项中。
TPE的启动
需要确定 TPE 起始的适当时间。支持开始 TPE 的生物标志物水平、抗体滴度或临床症状，因适应症而异。需要确定和不良结局相关的具体临界值。值得注意的是，在ICU中遇到的炎症综合征也可以作为监测TPE有效性的标志物，例如内皮激活和原发性止血的标志物。虽然创伤和脓毒症是不同的疾病，但在两者中，糖萼脱落生物标志物（如syndecan-1和硫酸乙酰肝素）升高与不良结局相关，TPE可降低其水平。此外，在脓毒症和创伤中均发现ADAMTS13和血管性血友病因子之间的不平衡。已经提出了具体的临界值，但这些是否有助于指导TPE仍然未知。
TPE与其他干预措施的比较
在大多数情况下，与其他技术相比，TPE的功效尚不清楚。在GBS和重症肌无力中，将TPE的有效性与IVIG或两者联合使用进行比较。对于与致病抗体相关的疾病，有限水平的证据表明，TPE和更具选择性的免疫吸附技术可能具有相似的功效，但还需要更多的研究。此外，在某些情况下，新数据可能会挑战TPE的优势。PEXIVAS研究等试验导致AFSA将重度ANCA相关性血管炎从TPE的I类适应症改为II类。
TPE的技术方面
很少有证据支持ICU患者的标准TPE方案。更具体地说，目前所有方案都是根据病房患者或门诊患者的长期经验制定的。ICU患者可能由于器官衰竭、毛细血管渗漏和/或低白蛋白血症而导致分布容积改变。理想情况下，TPE 方案应根据患者个体的需求量身定制。需要更多关于危重患者最佳 TPE 间隔和体积的信息，以及最佳替代解决方案和与低反弹风险相关的停止截止。
结论
TPE是现代重症监护中的一种成熟疗法。它包括离心和基于膜的技术，需要用血浆或白蛋白溶液替代液体。我们总结了非TPE专家的要点（表3）。尽管 TPE 被认为是许多疾病的一线或二线治疗，但仍然存在重大的认知差距，特别是在开始的确切触发因素和临界值、监测的最佳标志物和停药的触发因素方面。此外，在TPE期间，常规实验室血液检查和药物剂量的解释具有难度。需要更多的观察性和干预性研究来填补现有的知识空白，确定可能从TPE中受益的患者，并在那些不会受益或可能受到伤害的患者中避免使用TPE。
