作者：张波 左玮 胡扬 闫雪莲 杨阳 梅丹 刘鑫 张抒扬
药物不良反应杂志, 2020,22：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn114015-20200222-00148
氯喹是一种已知的4-氨基喹啉类药物，从1944年起就已经应用于临床。氯喹可以改变内吞体的pH值,对通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染具有显著的抑制作用，如博尔纳病病毒、禽白血病病毒、塞卡病毒等。目前国际上已有研究团队发现氯喹在细胞水平上具有抗SARS- -CoV活性[1]。近期我国研究团队在体外实验中初步证实了氯喹具有抗新型冠状病毒（ Novel Coronavirus，2019-nCoV）的活性[2]。2020年2月18日，国家卫生和健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中指出，可试用磷酸氯喹（成人500 mg、2次/d，疗程不超过10 d）抗病毒治疗。在随后发布《关于调整试用氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知》中，对磷酸氯喹的使用剂量进行了部分调整：磷酸氯喹用于新冠肺炎治疗适用于18～65岁成人，体重>50 kg者，每次500 mg、2次/d，疗程7 d；体重≤等于50 kg者，第1、2天每次500 mg、2次/d，第3～7天每次500 mg、1次/d，疗程7 d。但仍需要密切关注药物使用过程中可能出现的不良反应。
既往研究认为，治疗疟疾的常规给药方案中，氯喹具有较好的耐受性，在妊娠期妇女的治疗中也显示出很好的安全性[3]，如对氯喹治疗妊娠期妇女抗磷脂综合征[4,5,6]和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）[7,8,9]的治疗研究结果提示，氯喹可增加孕期妇女的获益。但氯喹治疗窗窄，在临床应用中会面临不良反应等安全性问题。氯喹常见的不良反应通常是轻微的，不影响治疗的连续性且停药后可消失，以胃肠道和皮肤不良反应最为常见。胃肠道的不良反应主要表现为呕吐、恶心、胃痛、腹泻、食欲不振以及体重降低[10,11]，通常出现在用药初期。皮肤的不良反应主要表现为皮疹、瘙痒（可持续48～72 h，且对抗组胺药物无反应）和脱发[10,11]。有文献报道还有罕见的皮肤表现，如麻疹样皮疹、红皮病、剥脱性皮炎、*麻疹荨**、湿疹性疹、光敏性和离心性环状红斑、毛发变白等[12,13,14]。此外，氯喹也会引起心脏、视网膜、癫痫及锥体外系毒性反应和低血糖等严重甚至致死性的不良反应，以及因用药过量导致的中毒。出现上述严重不良反应时必须立即停药，并进行活性炭洗胃、静脉给于肾上腺素及*西泮地**等特异性治疗。为此，本文重点对氯喹相关严重不良反应以及急性中毒的情况进行文献回顾，以期为临床安全应用氯喹提供借鉴和思考。
1 氯喹的概述和药理学特性
氯喹（C18H26ClN3）具有芳香环核心结构（图1），因携带碱基侧链而呈现弱碱性。临床以磷酸盐的形式成药。弱碱性有助于氯喹在细胞内蓄积，氯喹可在溶酶体中蓄积的特性是其能与核酸结合并产生相互作用的原因。氯喹具有旋光异构，体外实验证明R和S两种异构体的药理活性以及胚胎毒性相当[15]。[R和S是区分旋光异构体（分子构成一样，但空间排布不同）的一种命名方法，最小基团在横键上，其他3个基团顺时针排列为S，否则为R；如果最小基团在竖键上，其他3个基团按顺时针排列为R型，否则为S型。氯喹的分子具有旋光异构的特点，不同的构型药理作用和毒性可能是不一样的，也可能是一样的]。体外实验表明，氯喹的两种异构体的药理活性和胚胎毒性没有大的差别。
图1 氯喹的结构
氯喹口服后肠道吸收快且充分，服药后1～2 h血药浓度达峰值。氯喹的生物利用度为70%～80%，氯喹可渗入大部分组织，分布容积较大，约65 000 L，终末消除半衰期长达40～60 d[16]。氯喹在红细胞中的浓度为血浆内浓度的10～20倍，而被疟原虫侵入的红细胞内的氯喹浓度，比正常情况下高25倍。氯喹可与组织蛋白结合，在肝脏、脾脏、肾脏和肺内的浓度高于血浆内浓度200～700倍，氯喹在脑组织和脊髓中的浓度为血浆内浓度的10～30倍[17,18]。磷酸氯喹的适应证和成人用法用量如表1所示。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中氯喹的推荐用法用量高于其他疾病的单次给药剂量和/或疗程。此外，一项回顾性研究指出，患者连续服用3～5 g氯喹即可致死[19]。2020年2月21日，湖北省卫生健康委员会发文指出，氯喹的成人致死剂量是2～4 g/单次给药，而且是急性致死。鉴于氯喹的药代动力学特点以及毒理学原理，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中推荐的氯喹用药方案在临床治疗过程中也可能会存在发生严重不良反应或中毒的风险。氯喹在脂肪组织中的分布少，因此要依据患者的实际体重计算和调整该药剂量，这可以降低剂量依赖性毒性反应的发生。美国眼科学会制定的《美国氯喹和羟氯喹视网膜病变筛查建议（2016版）》*特中**别强调了这一点[20]。
氯喹50%经肝脏代谢，主要代谢产物是乙基氯喹，代谢物仍具有抗疟作用。氯喹通过N-去烷基化作用生成两种活性代谢产物：脱乙基氯喹和双脱乙基氯喹。有研究报道，CYP2C8，CYP3A4，CYP2D6和CYP1A1都可以参与氯喹的代谢，但参与程度因人而异[21,22,23,24,25]。其中CYP2C8和CYP3A4/5是氯喹脱乙基化的主要代谢酶[26,27]。严重肝病和酒精性肝中毒患者可能需要调整剂量，但目前尚无相关推荐剂量的调整方案，鉴于约50%的氯喹经肝脏代谢，推测肝功能受损会增加氯喹中毒的可能性，考虑对肝功能受损者应减少氯喹给药剂量。约10%～15%的氯喹以原型经肾脏清除，其排泄速度可因尿液酸化而加快，因尿液碱化而降低。8%的氯喹经粪便排泄，也可由乳汁排出。肾功能衰竭的患者氯喹的清除率降低，生物利用度显著增加，对严重肾功能不全（肌酐清除率<10 ml/min）者，推荐将氯喹剂量减半[28]。
表1 氯喹说明书记载的适应证和推荐剂量
2 严重不良反应
氯喹用于治疗疟疾时不良反应较少，口服后一般可出现头晕、头痛、眼花、胃肠道反应、皮疹、皮肤瘙痒等，大多数较轻微，停药后可自行消失。氯喹用于治疗类风湿关节炎、结缔组织病以及肺吸虫等疾病时，用药疗程较长，可引起一些严重不良反应，如表2所示。如何在临床使用中鉴别、处理和治疗该药的不良反应，对氯喹在治疗新冠肺炎患者的安全性具有重要意义。
表2 氯喹引起的严重不良反应
2.1 心血管不良反应
氯喹治疗疟疾及类风湿性关节炎等适应证用药方案中（表1），氯喹的心*毒脏**性（充血性心衰、房室传导阻滞以及心肌病）属罕见不良反应，但一旦发生则可能致命[29]。值得注意的是，停药并不能减轻其心*毒脏**性反应，有文献报道心脏移植是最佳的治疗方法[29,30,31,32,33,34,35,36]。尸检发现，氯喹心*毒脏**性反应的病理表现特点为无炎性细胞浸润、心肌细胞空泡变性、肌细胞内含有大量髓样体和溶酶体[37]。
长期接受氯喹治疗有可能导致完全房室传导阻滞和/或心力衰竭[38,39]。有文献报道了2例长期接受氯喹治疗导致完全性心脏传导阻滞的案例[40]，1例为73患者，服用氯喹（50 mg/d）长达12年，另1例为40岁系统性红斑狼疮女性患者，自行将氯喹剂量从250 mg/d调整到750 mg/d，并服用17年，上述2例患者均发生了可排除其他原因导致的房室传导阻滞。在停药6～15个月后，2例患者的房室传导阻滞均无缓解，最终置入永久性起搏器。另一篇个案报道[41]记载，2例系统性红斑狼疮患者接受氯喹治疗后，均出现双侧心室肥大和心力衰竭，该2例患者心肌组织病理检查都观察到高电子密度的呈同心排列或平行排列的髓样小体和曲线样小体堆积，与氯喹诱导的骨骼肌病类似，上述病理学特征是氯喹诱导心肌病的主要特点，可区别于其他原因导致心血管疾病。大剂量氯喹治疗以及同时服用其他可能延长QT间期的药物时，还可增加QT间期延长的风险。3项共纳入53例应用氯喹治疗的研究[42,43,44]结果显示，口服氯喹250 mg、2～3次/d后，18例患者在服药10～21 d出现异常心电图，停药后该18例患者的心电图恢复正常或有所改善。急性过量服用氯喹可导致ST段压低相关的QRS间期变宽以及QT间期延长[45,46]。此外还有氯喹可引起尖端扭转型室性心动过速、心室性纤维颤动和室性心动过速导致的心肌病，出现致死性心力衰竭的报道，大剂量氯喹可增加不良反应风险[47]。
2.2 眼毒性
氯喹及其衍生物引起的不可逆性中毒性视网膜病变是该药最主要的不良反应之一。有文献报道，连续使用氯喹5～7年，视网膜病变的发生率可达1%，且呈剂量依赖性[48]。氯喹及其衍生物可与黑色素、特别是眼上皮细胞层中的色素细胞结合，进而破坏视杆细胞和视锥细胞，这是该药导致视网膜病变的理论基础[49,50,51]，视网膜病变的后期可发展为牛眼样黄斑病变，通过正常眼底检查即可识别[48]。根据患者的实际体重给药，日剂量>2.3 mg/kg，服药时间>5年，若患者的肾小球滤过率低，或合并黄斑性疾病，且同时服用某些药物如他莫昔芬等，均可增加患者出现视网膜病变的风险。氯喹的眼毒性不一定和服药时间平行，停药后仍可出现持续进展的视网膜损伤。已有患者服用氯喹治疗风湿性关节炎，停药7年后出现迟发性视网膜病变的文献报道[52]。为了尽早识别或防止视网膜病变，服用氯喹的患者应在用药之前接受眼部基线情况检查，服药5年后，应每年进行一次眼部检查。如果同时存在其他眼部病变的高危因素，眼底检查应更加频繁[48,51]。在众多视网膜病变检查项目中，多焦视网膜电图、频域光学相干断层扫描、眼底自体荧光成像的灵敏性要高于常规的视野检查[48,53]。建议服用氯喹的患者在进行常规眼底检查的同时，应至少联合上述一种高灵敏度的检查[48]。氯喹的眼毒性发生率总体较低，除累及视网膜外，还可累及角膜和睫状体[49,54,55]。
2.3 神经系统不良反应
氯喹可诱发癫痫以及急性锥体外系失调（如肌张力障碍、运动障碍、舌突出、斜颈），停药和对症治疗后可缓解[56]。有文献报道，一例无癫痫病史的69岁患者，因服用氯喹（100 mg/d）预防疟疾后，出现了非惊厥性癫痫持续状态[57]，该患者服用氯喹12 d后突然出现言语困难和口吃，随后出现反常行为（打开、翻找和关闭书包），每次持续数分钟至数小时。血清学实验室检查排除了病毒和其他感染，头部CT、MIR以及诊断性检查都提示正常，脑电图改变符合非惊厥性癫痫持续状态。一次性静脉注射2 mg氯硝西泮，30 s后患者脑电图恢复正常，仅表现出β频段活动，嘱患者停用氯喹并改服卡马西平600 mg/d。停用抗癫痫药物2个月后，患者脑电图检查示正常。另有报道，4例年龄23～42岁的癫痫患者接受氯喹（500～1 000 mg/d）治疗，癫痫发作前出现恶心、头痛、视物模糊，后进展为强直阵挛性癫痫发作。停用氯喹后，3例患者未再出现癫痫，另1例继续服用氯喹的同时加用抗惊厥药物，也未再出现抽搐[58]。此外，除长期服用氯喹可诱发癫痫发生外，短期服用氯喹也可导致不良反应。一项针对氯喹及其神经毒性的文献综述中表明，该药的神经系统毒性可在服药后1 d至1个月内发生[59]。
2.4 内分泌代谢系统不良反应
氯喹可改善胰岛素分泌和外周胰岛素的敏感性[60]，这也是该药导致服用或者未服用治疗糖尿病药物患者的低血糖，甚至意识丧失等不良反应的药理学基础[61,62,63]。有研究支持氯喹可用于糖尿病患者的治疗[64,65]。氯喹还可以通过降低血清三酰甘油和总胆固醇、特别是低密度脂蛋白胆固醇水平来改善患者的脂质代谢[66,67,68,69]。提示需要特别注意氯喹对血糖和血脂的作用，因为接受氯喹治疗的患有风湿和免疫系统疾病者通常合并糖尿病和高脂血症，上述患者服用氯喹时应监测血糖水平，若出现低血糖症状，应对治疗方案进行修改。
2.5 其他不良反应
除上述不良反应外，氯喹还可引起溶血性贫血，主要表现为高铁血红蛋白血症、中性粒细胞减少症、全血细胞减少症、血小板减少症。有研究发现，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者服用氯喹后可出现溶血性贫血[47]。氯喹还可引起过敏反应，如嗜酸粒细胞增多和血管性水肿等[47]。长期接受氯喹治疗的患者还可出现与周围神经病变相关的肌病，通常累及近端肌肉，且与心肌毒性有关，高加索人群以及肾功能不全是导致肌病的风险因素[70]。肌电图和肌肉活检是该病的主要诊断方法[71]，骨骼肌活检的主要病理学特征是曲线小体和肌纤维萎缩伴空泡改变[70,71,72]。
3 氯喹急性中毒
氯喹的中毒剂量为20 mg/kg，致死剂量为30～50 mg/kg[73]。有文献报道，氯喹过量的致死率为2.5%～ 25%[74,75]，从服用过量氯喹到出现心、肺衰竭的时间<2 h[73]。当出现氯喹急性中毒所致心脏骤停时，心肺复苏通常无效[74]。一例个案报道[76]显示，1例16岁年轻女性，服用5 g磷酸氯喹自杀，服药2 h后出现全身痉挛，随后出现心室颤动及心脏骤停。经过2 h救治后患者苏醒，但14 h后再次出现心脏骤停，尽管进一步采取外部起搏器和电刺激等治疗，患者最终抢救无效死亡。尸体活检提示，患者血液、玻璃体、胆汁和肝脏中都含高浓度氯喹，其中全血浓度为252.15 mg/L。但Clemmessy等[77]认为，服用氯喹的剂量与药物血药峰浓度无关，可能与氯喹的药代动力学特征较复杂有关。
氯喹的心*毒脏**性主要与其在中央室分布不完全，导致早期血药浓度急剧升高有关[78]。氯喹的心*毒脏**性与奎宁的心*毒脏**性的机制类似[73]，主要为导致负性收缩，抑制自发的舒张期去极化，减慢传导，延长有效不应期，延长QT和QRS间期，导致尖端扭转以及多室异位搏动。氯喹的心*毒脏**性一般可持续24 h，也有24 h后仍可出现心室颤动的报道[79]。氯喹所致的低血压进展为心源性休克十分常见，心脏抑制会继发呼吸抑制，最终导致呼吸骤停[79]。氯喹中毒的其他症状还包括易怒、嗜睡和癫痫。如有个案报道[80]，1例50岁女性与他人吵架后饮酒，并服用15片磷酸氯喹（3.75 g）自杀，服药2 h后被其丈夫发现并送急诊抢救。入院后接受洗胃、预防性鼻气管插管后患者出现癫痫大发作。给予*西泮地**治疗，首剂静脉注射60 mg，维持剂量40 mg/h，随后逐渐减量，45 h后停止用药。患者逐渐恢复自主呼吸后出院，无心脏或神经系统后遗症。Altrock等[81]建议，明确氯喹中毒诊断后，在首先进行气管插管或确保患者没有严重呼吸衰竭的情况下，应立即给予1 mg/kg*西泮地**作为解毒药物进行治疗。
低血钾是氯喹中毒的常见表现[76,81]。过度通气、肾上腺素复苏治疗以及心脏抑制的处理过程中也会导致低血钾的发生[76]。Reddy等[82]建议，对于严重低血钾的患者可以24 h内补充80 mmol钾进行纠正，但补钾过程需要密切监测。当血钾低于2 mmol/L并出现心室节律紊乱时，剂量可加倍。肝功能相关指标升高[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）；天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]也是氯喹中毒的表现。癫痫和心血管不稳定的重度患者常出现代谢性酸中毒[76]。氯喹中毒的主要救治措施包括洗胃、口服活性炭、机械通气，静脉注射*西泮地**（负荷剂量：2 mg/kg/30 min；维持剂量：每天1～2mg/kg，持续2～4 d）和肾上腺素（初始剂量：每分钟250 ng/kg，以每分钟250 ng/kg增量至恢复适当的收缩压（≥100mmHg）[19]。需要注意的是，除*西泮地**外，气管插管时使用的硫喷妥钠也会导致呼吸抑制，因此使用上述2种药物时要注意监测患者的呼吸功能[77]。尖端扭转型室性心动过速的治疗首先要移除诱发因素，药物治疗包括镁剂、肾上腺素、苯妥英或安装心脏起搏器。碱化血浆对于治疗氯喹引起的传导障碍也有一定效果。
4 临床应用氯喹的监护和注意事项
长期和/或大剂量使用氯喹和某些特殊人群服用氯喹均会增加发生不良反应的风险，因此在及时鉴别高风险人群的同时，要尽早发现已经出现的不良反应，并进行针对性的处置和治疗。
对于长期服用氯喹的患者，发生心血管系统、眼、神经系统毒性反应和周围神经相关肌病等不良反应的风险都会增加。我们建议，长期服用该药前，患者应进行眼部检查，用药期间每6～12个月复查1次，以避免氯喹相关的视网膜炎和角膜病变。如果在服药期间出现视物困难、视野出现条纹或闪光、眼部肿胀或视物颜色改变等，应立即停药并就医[83]。鉴于接受或不接受抗糖尿病药物治疗的患者服用氯喹后都可能发生严重的包括意识丧失的低血糖反应，建议服药期间定期监测患者的血糖，一旦出现低血糖症状因立即停药并就医。此外，服药期间如果出现心跳加速、胸部震动感、气短、突发性眩晕、肌无力（可通过脚踝和膝盖反射能力检测进行判断）和协调能力变差等症状时，要及时就医。
《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中推荐的氯喹疗程为10 d，单就疗程来看，时间并不算长。但单日剂量较高，若连续使用，仍然存在多种不良反应的风险。服药过程中要警惕和识别上述不良反应的临床表现和体征，并密切监测患者的电解质、血糖、血常规以及肝肾功能。特别需要注意的是，前面提及的氯喹的短期服用常规剂量（750～1 000 mg/d，1～8 d），也可诱导癫痫发生[59]，因此对于有癫痫史或正在服用抗癫痫药物治疗者需要进行密切监护。此外,短期大剂量或急性超剂量服用可导致氯喹中毒，若不能及时采取精准的治疗或抢救措施，可致死亡[19]。提示患者要严格服从医嘱，不要自行服用或随意增加剂量。同时要注意监测患者是否出现上述中毒表现，一旦发生应立即监护并给予支持治疗。
鉴于氯喹存在严重和致死性不良反应风险，在开始使用氯喹治疗之前需要明确患者是否存在发生不良反应的高危因素，如患者的病史以及合并用药情况[84]。对于有心脏病病史、室性心律失常病史、未矫正低钾血症和/或低镁血症、心动过缓（心率<50次/min）以及基于QT间期延长剂所致QT间期延长的患者，应谨慎使用氯喹。患有牛皮癣的患者使用氯喹后病情可加重，除非疗效>潜在风险，否则不建议使用。卟啉症患者使用氯喹后可能导致病情加重，除非疗效>潜在风险，否则不建议使用。对于缺乏葡萄糖-6磷酸脱氢酶的患者，应慎用氯喹，因氯喹可增加该类患者发生溶血性贫血的风险，因病情需要必须应用时需监测血常规。患有肝病或者同时使用其他有肝毒*药性**物者和酗酒者，需慎用氯喹。精神病患者需慎用氯喹。使用氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的患者，应禁止同时使用喹诺酮类、大环内脂类等抗生素，以免导致QT间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速。
5 结语
在治疗疟疾的常规剂量下，氯喹常见的不良反应较轻微，但因其具有易蓄积且治疗窗窄的特点，在长期应用、短期高剂量以及急性超剂量使用的情况下，仍存在发生严重/致死性不良反应或中毒的风险。本文通过文献回顾，对氯喹相关不良反应的种类、临床表现与特征、诊断方法、干预手段、预后及有关风险因素等进行了总结，希望能对临床安全使用氯喹提供参考。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
（参考文献略）
